Eine Studie zu BNC105P in Kombination mit Ibrutinib

Einschlusskriterien:

• Patienten, die > 18 Jahre alt sind, müssen eine histologisch oder durchflusszytometrisch bestätigte Diagnose einer chronischen lymphatischen B-Zell-Leukämie/eines kleinen lymphatischen Lymphoms (B-CLL/SLL) gemäß den NCI-WG-Richtlinien von 1996 haben. Die malignen B-Zellen müssen CD5 mit CD19 oder CD20 koexprimieren. Patienten, denen die CD23-Expression auf ihren Leukämiezellen fehlt, sollten auf eine t(11;14)- oder Cyclin-D1-Überexpression untersucht werden (und KEINE festgestellt werden), um ein Mantelzell-Lymphom auszuschließen. Patienten mit CLL, die unter einer vorherigen Ibrutinib-Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben, kommen in Frage. Patienten mit B-Zell-Prolymphozytenleukämie und Patienten mit Richter-Transformation von CLL/SLL sind NICHT teilnahmeberechtigt.

• Aktive Erkrankung, die mindestens 1 der Kriterien der IWCLL 2008 für eine Behandlungsbedürftigkeit erfüllt:

  i) Mindestens eines der folgenden konstitutionellen Symptome:

• Unbeabsichtigter Gewichtsverlust > 10 % innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening.
• Extreme Müdigkeit (nicht in der Lage zu arbeiten oder normale Aktivitäten auszuführen).
• Fieber von mehr als 100,5 F für ≥ 2 Wochen ohne Anzeichen einer Infektion.
• Nachtschweiß ohne Anzeichen einer Infektion. ii) Anzeichen eines fortschreitenden Knochenmarkversagens, wie es sich durch die Entwicklung oder Verschlechterung einer Anämie oder Thrombozytopenie manifestiert.

iii) Massive (d. h. > 6 cm unter dem linken Rippenrand), progressive oder symptomatische Splenomegalie.

iv) Massive Knoten oder Cluster (d. h. > 10 cm im längsten Durchmesser) oder progressive Lymphadenopathie.

v) Progressive Lymphozytose mit einem Anstieg von >50 % über einen Zeitraum von 2 Monaten oder einer erwarteten Verdopplungszeit von weniger als 6 Monaten.

vi) Autoimmunanämie oder Thrombozytopenie, die schlecht auf Kortikosteroide anspricht.

• Die Patienten müssen mindestens eine vorherige Therapie gegen CLL erhalten haben, die Folgendes umfasste:

  i) ≥1 Therapie mit einem Anti-CD20-Antikörper (z. B. Rituximab, Obinutuzumab), verabreicht für ≥ 2 Dosen ii) ≥1 Therapie mit ≥1 zytotoxischem Wirkstoff (z. B. Bendamustin, Fludarabin, Chlorambucil, Cyclophosphamid), verabreicht für ≥ 2 Zyklen

• Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus von ≤2 haben.

• Die Patienten müssen eine Organfunktion wie unten definiert haben:

  i) direktes Bilirubin ≤ 2 x institutioneller ULN (außer aufgrund eines bekannten Gilbert-Syndroms oder einer kompensierten Hämolyse, die direkt auf CLL zurückzuführen ist) ii) AST oder ALT kleiner als 2,5 x institutioneller ULN iii) geschätzte CrCL unter Verwendung der Cockroft-Gault-Gleichung ≥ 50 ml/min (siehe Formel in Anhang 2).

iv) Blutplättchen ≥ 50.000/mm3 unabhängig von der Transfusionsunterstützung, ohne aktive Blutung und absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/mm3, es sei denn aufgrund einer Krankheitsbeteiligung im Knochenmark.

• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
• Alle Patientinnen im gebärfähigen Alter (heterosexuell aktive Männer und Frauen) müssen der Anwendung einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung und einer zweiten Verhütungsmethode zustimmen, und Männer müssen zustimmen, während der Studie und für 4 Wochen nach Erhalt der letzten Dosis keinen Samen zu spenden Studienbehandlung.

Ausschlusskriterien

• Vorheriger therapeutischer Eingriff mit einem der folgenden:
• Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen;
• therapeutische Anti-Krebs-Antikörper (einschließlich Rituximab) innerhalb von 4 Wochen;
• Radio- oder Toxin-Immunkonjugate innerhalb von 10 Wochen;
• alle anderen Chemotherapien, Strahlentherapie innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Therapie.
• Unzureichende Erholung von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie bis Grad ≤1 (ausgenommen Alopezie und Neuropathie Grad 2).
• Chronischer Gebrauch von Kortikosteroiden über Prednison 20 mg/Tag oder dessen Äquivalent.
• Empfänger von Stammzelltransplantaten dürfen keine Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Erkrankung aufweisen.
• Anwendung der vollen Dosis, therapeutische Antikoagulation mit Warfarin.
• Gleichzeitige Anwendung starker CYP-Induktoren oder -Inhibitoren einschließlich nutrazeutischer Präparate, z. B. Grapefruitsaft und Johanniskraut
• Anamnese vorherige Malignität außer:
• Mit kurativer Absicht behandelte Malignität und keine bekannte aktive Erkrankung, die ≥ 2 Jahre vor Beginn der Therapie in der aktuellen Studie vorhanden war;
• angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna (Melanom in situ) ohne Anzeichen einer Erkrankung;
• adäquat behandelte In-situ-Karzinome (z. B. zervikal, ösophageal usw.) ohne Anzeichen einer Erkrankung;
• asymptomatischer Prostatakrebs, der mit der „Watch and Wait“-Strategie behandelt wird;
• klinisch gut kontrolliertes myelodysplastisches Syndrom und keine Hinweise auf die für Myelodysplasie charakteristischen zytogenetischen Anomalien im Knochenmark beim Screening.
• Unkontrollierte Immunhämolyse oder Thrombozytopenie (positiver direkter Antiglobulintest ohne Hämolyse oder immunvermittelte Zytopenien in der Anamnese sind keine Ausschlüsse).
• Thrombotische Ereignisse (Lungenembolie; tiefe Venenthrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Therapiebeginn.
• Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktiver Hepatitis B oder C. Intravenöses Immunglobulin (IVIG) kann eine falsch positive Hepatitis-B-Serologie verursachen. Wenn Patienten, die Routine-IVIG erhalten, eine Positivität von Kernantikörpern oder Oberflächenantigenen ohne Anzeichen einer aktiven Virämie (negative Hepatitis-B-DNA) aufweisen, können sie dennoch an der Studie teilnehmen, sollten jedoch Hepatitis-Serologien und Hepatitis-B-DNA regelmäßig vom behandelnden Arzt überwachen lassen.
• Patienten mit folgenden kardiovaskulären Anomalien:
• Korrigiertes QT-Intervall (QTc) >500 ms innerhalb von 7 Tagen vor Registrierung für die Protokolltherapie. HINWEIS: Wenn QTc > 450 und ≤ 500 ms beträgt, kann der Patient vorbehaltlich einer lokalen kardiologischen Überprüfung und Genehmigung aufgenommen werden, wenn die QTc-Erhöhung als klinisch unbedeutend erachtet wird.
• Akute kardiovaskuläre Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor C1D1: Schlaganfall (transiente ischämische Attacke erlaubt), akutes Koronarsyndrom, periphere arterielle Obstruktion, klinisch signifikante Arrhythmien (z. B. paroxysmales Vorhofflimmern/Vorhofflattern, Sick-Sinus-Syndrom, Vorhof zweiten oder dritten Grades). -ventrikuläre Blockade). Zur Klärung der klinischen Bedeutung kann eine kardiologische Beratung eingeholt werden.
• Klinische Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, wie durch Echokardiogramm beim Screening beurteilt.
• Größere Operation (die Vollnarkose erfordert) innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Therapie.
• Unfähigkeit, ein orales Medikament zu schlucken und zu behalten. Patienten mit klinisch signifikanten Erkrankungen wie Malabsorption, entzündlichen Darmerkrankungen, chronischen Erkrankungen, die sich in Durchfall, refraktärer Übelkeit, Erbrechen oder anderen Erkrankungen manifestieren, die die Resorption von Ibrutinib erheblich beeinträchtigen, sind ausgeschlossen.
• Jeder Zustand, bei dem die Teilnahme an der Studie vom Prüfarzt als schädlich für den Patienten mit interkurrenten Erkrankungen beurteilt wird, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine unkontrollierte aktive Infektion; instabile Angina pectoris; unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen gefährden würden.