Uno studio su BNC105P combinato con Ibrutinib

Criterio di inclusione:

• I pazienti di età > 18 anni devono avere una diagnosi confermata istologicamente o mediante citometria a flusso di leucemia linfocitica cronica a cellule B/linfoma a piccoli linfociti (B-CLL/SLL) secondo le linee guida NCI-WG 1996. Le cellule B maligne devono co-esprimere CD5 con CD19 o CD20. I pazienti che mancano di espressione di CD23 sulle loro cellule leucemiche dovrebbero essere esaminati per (e trovati NON avere) sovraespressione di t(11;14) o ciclina D1, per escludere il linfoma a cellule del mantello. Saranno ammissibili i pazienti con CLL che hanno progredito con una precedente terapia con ibrutinib. I pazienti con leucemia prolinfocitica a cellule B ei pazienti con trasformazione di Richter di CLL/SLL NON sono ammissibili.

• Malattia attiva che soddisfa almeno 1 dei criteri IWCLL 2008 per richiedere il trattamento:

  i) Almeno uno dei seguenti sintomi costituzionali:

• Perdita di peso non intenzionale > 10% nei 6 mesi precedenti lo screening.
• Affaticamento estremo (incapacità di lavorare o svolgere le normali attività).
• Febbre superiore a 100,5 F per ≥2 settimane senza evidenza di infezione.
• Sudorazioni notturne senza evidenza di infezione. ii) Evidenza di insufficienza midollare progressiva come manifestata dallo sviluppo o dal peggioramento di anemia o trombocitopenia.

iii) Splenomegalia massiva (cioè >6 cm sotto il margine costale sinistro), progressiva o sintomatica.

iv) Nodi o grappoli massicci (cioè > 10 cm di diametro maggiore) o linfoadenopatia progressiva.

v) Linfocitosi progressiva con un aumento >50% in un periodo di 2 mesi o un tempo di raddoppio anticipato inferiore a 6 mesi.

vi) Anemia autoimmune o trombocitopenia scarsamente responsiva ai corticosteroidi.

• I pazienti devono aver ricevuto almeno una precedente terapia per la CLL composta da quanto segue:

  i) ≥1 regime contenente un anticorpo anti-CD20 (ad es. rituximab, obinutuzumab) somministrato per ≥ 2 dosi ii) ≥1 regime contenente ≥1 agente citotossico (ad es. bendamustina, fludarabina, clorambucile, ciclofosfamide) somministrato per ≥ 2 cicli

• I pazienti devono avere un performance status ECOG ≤2.

• I pazienti devono avere una funzione d'organo come definita di seguito:

  i) bilirubina diretta ≤2 X ULN istituzionale (a meno che non sia dovuta a sindrome di Gilbert nota o emolisi compensata direttamente attribuibile a CLL) ii) AST o ALT inferiore a 2,5 X ULN istituzionale iii) CrCL stimata utilizzando l'equazione di Cockroft-Gault ≥50 mL/min (vedi formula nell'Appendice 2).

iv) piastrine ≥50.000/mm3 indipendentemente dal supporto trasfusionale, senza sanguinamento attivo e conta assoluta dei neutrofili ≥1000/mm3, a meno che non sia dovuta a coinvolgimento della malattia nel midollo osseo.

• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Le donne in età fertile devono avere una gonadotropina corionica sierica beta-umana negativa o un test di gravidanza sulle urine allo screening.
• Tutti i pazienti con potenziale riproduttivo (uomini e donne eterosessuali attivi) devono acconsentire all'uso di un metodo contraccettivo di barriera e di un secondo metodo contraccettivo e gli uomini devono acconsentire a non donare sperma durante lo studio e per 4 settimane dopo aver ricevuto l'ultima dose di trattamento in studio.

Criteri di esclusione

• Precedente intervento terapeutico con uno dei seguenti:
• nitrosouree o mitomicina C entro 6 settimane;
• anticorpi antitumorali terapeutici (incluso rituximab) entro 4 settimane;
• radio- o tossina-immunoconiugati entro 10 settimane;
• tutte le altre chemioterapie, radioterapia entro 3 settimane prima dell'inizio della terapia.
• Recupero inadeguato da eventi avversi correlati alla terapia precedente al grado ≤1 (escluse alopecia e neuropatia di grado 2).
• Uso cronico di corticosteroidi in eccesso rispetto a prednisone 20 mg/die o suo equivalente.
• I riceventi di trapianto di cellule staminali non devono avere evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva.
• Uso di anticoagulanti terapeutici a dose piena con warfarin.
• Uso concomitante di forti induttori o inibitori del CYP, inclusi preparati nutraceutici, ad esempio succo di pompelmo ed erba di San Giovanni
• Anamnesi pregressa di malignità eccetto:
• Neoplasia trattata con intento curativo e nessuna malattia attiva nota presente per ≥ 2 anni prima dell'inizio della terapia nello studio in corso;
• cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna (melanoma in situ) senza evidenza di malattia;
• carcinomi in situ adeguatamente trattati (ad esempio, cervicale, esofageo, ecc.) senza evidenza di malattia;
• carcinoma prostatico asintomatico gestito con strategia "watch and wait";
• sindrome mielodisplastica che è clinicamente ben controllata e nessuna evidenza delle anomalie citogenetiche caratteristiche della mielodisplasia nel midollo osseo allo screening.
• Emolisi immunitaria incontrollata o trombocitopenia (test dell'antiglobulina diretto positivo in assenza di emolisi o anamnesi di citopenie immuno-mediate non sono esclusi).
• Eventi trombotici (embolia polmonare; trombosi venosa profonda) entro 6 mesi prima dell'inizio della terapia.
• Storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite attiva B o C. L'immunoglobulina per via endovenosa (IVIG) può causare una sierologia falsa positiva per l'epatite B. Se i pazienti che ricevono IVIG di routine presentano positività agli anticorpi core o all'antigene di superficie senza evidenza di viremia attiva (DNA dell'epatite B negativo), possono comunque partecipare allo studio, ma devono sottoporsi periodicamente al monitoraggio delle sierologie dell'epatite e del DNA dell'epatite B da parte del medico curante.
• Pazienti con le seguenti anomalie cardiovascolari:
• Intervallo QT corretto (QTc) >500 msec entro 7 giorni prima della registrazione per la terapia del protocollo. NOTA: se il QTc è >450 e ≤500 msec, previa revisione e approvazione della cardiologia locale, il paziente può essere arruolato se l'innalzamento del QTc è ritenuto clinicamente non significativo.
• Eventi cardiovascolari acuti entro 6 mesi prima di C1D1: ictus (attacco ischemico transitorio consentito), sindrome coronarica acuta, ostruzione arteriosa periferica, aritmie clinicamente significative (ad es. -blocco ventricolare). È possibile ottenere una consulenza cardiologica per chiarire il significato clinico.
• Insufficienza cardiaca clinica di classe III o IV della New York Heart Association o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% valutata mediante ecocardiogramma allo screening.
• Chirurgia maggiore (che richiede anestesia generale) entro 30 giorni prima dell'inizio della terapia.
• Incapacità di deglutire e trattenere un farmaco orale. Sono esclusi i pazienti con condizioni mediche clinicamente significative di malassorbimento, malattia infiammatoria intestinale, condizioni croniche che si manifestano con diarrea, nausea refrattaria, vomito o qualsiasi altra condizione che interferisca in modo significativo con l'assorbimento di ibrutinib.
• Qualsiasi condizione per la quale la partecipazione allo studio è giudicata dallo sperimentatore dannosa per il paziente con malattia intercorrente inclusa, ma non limitata a, un'infezione attiva incontrollata; angina pectoris instabile; aritmia cardiaca incontrollata o situazioni psichiatriche/sociali che potrebbero compromettere la conformità con i requisiti dello studio.