Een studie van BNC105P gecombineerd met Ibrutinib

Inclusiecriteria:

• Patiënten ouder dan 18 jaar moeten histologisch of door flowcytometrie bevestigde diagnose B-cel chronische lymfatische leukemie/klein lymfatisch lymfoom (B-CLL/SLL) hebben volgens de richtlijnen van NCI-WG 1996. De kwaadaardige B-cellen moeten CD5 tot co-expressie brengen met CD19 of CD20. Patiënten die geen CD23-expressie op hun leukemiecellen hebben, moeten worden onderzocht op (en GEEN overexpressie van t(11;14) of cycline D1 blijken te hebben, om mantelcellymfoom uit te sluiten. Patiënten met CLL die vooruitgang hebben geboekt op eerdere behandeling met ibrutinib komen in aanmerking. Patiënten met B-cel prolymfocytische leukemie en patiënten met de transformatie van CLL/SLL van Richter komen NIET in aanmerking.

• Actieve ziekte die voldoet aan ten minste 1 van de IWCLL 2008-criteria voor behandeling:

  i) Minimaal een van de volgende constitutionele symptomen:

• Onbedoeld gewichtsverlies >10% in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
• Extreme vermoeidheid (niet in staat om te werken of gebruikelijke activiteiten uit te voeren).
• Koorts van meer dan 100,5 F gedurende ≥2 weken zonder bewijs van infectie.
• Nachtelijk zweten zonder tekenen van infectie. ii) Bewijs van progressief beenmergfalen zoals gemanifesteerd door de ontwikkeling of verergering van anemie of trombocytopenie.

iii) Massieve (d.w.z. >6 cm onder de linker ribbenboog), progressieve of symptomatische splenomegalie.

iv) Massieve knopen of clusters (d.w.z. > 10 cm langste diameter) of progressieve lymfadenopathie.

v) Progressieve lymfocytose met een toename van >50% over een periode van 2 maanden, of een verwachte verdubbelingstijd van minder dan 6 maanden.

vi) Auto-immuunanemie of trombocytopenie die slecht reageert op corticosteroïden.

• Patiënten moeten ten minste één eerdere behandeling voor CLL hebben gekregen, bestaande uit het volgende:

  i) ≥1 schema met een anti-CD20-antilichaam (bijv. rituximab, obinutuzumab) toegediend gedurende ≥ 2 doses ii) ≥1 schema met ≥1 cytotoxisch middel (bijv. bendamustine, fludarabine, chloorambucil, cyclofosfamide) toegediend gedurende ≥ 2 cycli

• Patiënten moeten een ECOG-prestatiestatus ≤2 hebben.

• Patiënten moeten een orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

  i) direct bilirubine ≤ 2 x institutionele ULN (tenzij als gevolg van bekend syndroom van Gilbert of gecompenseerde hemolyse direct toe te schrijven aan CLL) ii) AST of ALT minder dan 2,5 x institutionele ULN iii) geschatte CrCL met behulp van de Cockroft-Gault-vergelijking ≥ 50 ml/min (zie formule in bijlage 2).

iv) bloedplaatjes ≥ 50.000/mm3 onafhankelijk van transfusieondersteuning, zonder actieve bloeding, en absoluut aantal neutrofielen ≥ 1000/mm3, tenzij vanwege ziektebetrokkenheid in het beenmerg.

• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve serum-bèta-humaan choriongonadotrofine- of urinezwangerschapstest hebben.
• Alle reproductieve patiënten (heteroseksueel actieve mannen en vrouwen) moeten akkoord gaan met het gebruik van een barrièremethode van anticonceptie en een tweede methode van anticonceptie en mannen moeten ermee instemmen geen sperma te doneren tijdens het onderzoek en gedurende 4 weken na ontvangst van de laatste dosis van studie behandeling.

Uitsluitingscriteria

• Voorafgaande therapeutische interventie met een van de volgende:
• nitrosourea of ​​mitomycine C binnen 6 weken;
• therapeutische antistoffen tegen kanker (waaronder rituximab) binnen 4 weken;
• radio- of toxine-immunoconjugaten binnen 10 weken;
• alle andere chemotherapie, radiotherapie binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de therapie.
• Onvoldoende herstel van bijwerkingen gerelateerd aan eerdere therapie tot graad ≤1 (exclusief graad 2 alopecia en neuropathie).
• Chronisch gebruik van corticosteroïden boven prednison 20 mg/dag of het equivalent daarvan.
• Ontvangers van een stamceltransplantatie mogen geen bewijs hebben van een actieve graft-versus-hostziekte.
• Gebruik van volledige dosis, therapeutische antistolling met warfarine.
• Gelijktijdig gebruik van sterke CYP-inductoren of -remmers, waaronder nutraceutische preparaten, bijv. grapefruitsap en sint-janskruid
• Geschiedenis voorafgaande maligniteit behalve:
• Maligniteit behandeld met curatieve intentie en geen bekende actieve ziekte aanwezig gedurende ≥ 2 jaar voorafgaand aan de start van de therapie in het huidige onderzoek;
• adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker of lentigo maligna (melanoma in situ) zonder tekenen van ziekte;
• adequaat behandelde in situ carcinomen (bijv. cervicaal, slokdarm, enz.) zonder bewijs van ziekte;
• asymptomatische prostaatkanker behandeld met "wacht en wacht"-strategie;
• myelodysplastisch syndroom dat klinisch goed onder controle is en geen bewijs van de cytogenetische afwijkingen die kenmerkend zijn voor myelodysplasie op het beenmerg bij screening.
• Ongecontroleerde immuunhemolyse of trombocytopenie (positieve directe antiglobulinetest in afwezigheid van hemolyse of voorgeschiedenis van immuungemedieerde cytopenieën zijn geen uitsluitingen).
• Trombotische voorvallen (longembolie; diepe veneuze trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de therapie.
• Geschiedenis van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve hepatitis B of C. Intraveneus immunoglobuline (IVIG) kan een vals-positieve hepatitis B-serologie veroorzaken. Als patiënten die routinematig IVIG krijgen kernantilichaam- of oppervlakteantigeenpositiviteit hebben zonder bewijs van actieve viremie (negatief hepatitis B-DNA), kunnen ze nog steeds deelnemen aan het onderzoek, maar moeten hepatitis-serologieën en hepatitis B-DNA periodiek worden gecontroleerd door de behandelend arts.
• Patiënten met de volgende cardiovasculaire afwijkingen:
• Gecorrigeerd QT-interval (QTc) >500 msec binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie voor protocoltherapie. OPMERKING: als QTc >450 en ≤500 msec is, kan de patiënt, onder voorbehoud van lokale cardiologische beoordeling en goedkeuring, worden ingeschreven als de QTc-verhoging klinisch onbeduidend wordt geacht.
• Acute cardiovasculaire voorvallen binnen 6 maanden voorafgaand aan C1D1: beroerte (transient ischaemic attack toegestaan), acuut coronair syndroom, perifere arteriële obstructie, klinisch significante aritmieën (bijv. -ventriculaire blokkade). Een cardiologisch consult kan worden verkregen om de klinische significantie te verduidelijken.
• Klinisch hartfalen van New York Heart Association klasse III of IV of linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50% zoals beoordeeld door echocardiogram bij screening.
• Grote operatie (waarbij algehele anesthesie nodig is) binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de therapie.
• Onvermogen om orale medicatie in te slikken en vast te houden. Patiënten met een klinisch significante medische aandoening van malabsorptie, inflammatoire darmziekte, chronische aandoeningen die zich manifesteren met diarree, refractaire misselijkheid, braken of enige andere aandoening die de absorptie van ibrutinib aanzienlijk zal verstoren, zijn uitgesloten.
• Elke aandoening waarvoor deelname aan het onderzoek door de onderzoeker wordt beoordeeld als schadelijk voor de patiënt met bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot een ongecontroleerde actieve infectie; instabiele angina pectoris; ongecontroleerde hartritmestoornissen of psychiatrische/sociale situaties die de naleving van de studievereisten in gevaar kunnen brengen.