Účinnost a bezpečnost čínské medicíny JCM-16021 pro syndrom dráždivého tračníku s převládajícím průjmem

Vzorový výpočet velikosti:

Velikost vzorku se vypočítá na základě primárních proměnných účinnosti. Z naší předchozí studie bylo globální hodnocení zlepšení (GAI) 52 % ve skupině bylinné medicíny a 32 % ve skupině západní medicíny. Podle odkazů (Corazziari E, Bytzer P, Delvaux M, et al. Pokyny pro klinické studie pro farmakologickou léčbu syndromu dráždivého tračníku. Alimentární farmakologie & terapeutika 2003; 18 (6): 569-580), zkoumaný lék je účinnější než placebo (celková míra zlepšení symptomů je 15 %), s použitím softwaru StudySize2.0 k výpočtu velikosti vzorku za předpokladu, že zlepšení v léčené skupině je 52 %. Abychom detekovali rozdíl s oboustrannou hodnotou p < 0,05 a 80% statistickou silou, budeme muset získat 166 pacientů na rameno. Dále předpokládáme 15% míru předčasného ukončení, docházíme k závěru, že bude přijato celkem 392 pacientů (196 na rameno), aby byly zajištěny statisticky významné výsledky. Pro distribuci počtu případů mezi centry podle odkazů (Lai D,Chang KC, Rahbar MH, Moye LA. Optimální přidělování velikostí vzorků pro multicentrické klinické studie. Journal of biopharmaceutical statistics 2013; 23 (4): 818-828) , z následující rovnice budeme uvažovat centrum o toku pacientů, provozu, léčbě, nákladech a dalších možných faktorech, použijeme níže uvedený vzorec k odhadu počtu případů, které budou nábor v každém středisku.

Výzkum lékařských záznamů a elektronické databáze:

Všichni pacienti by měli být pozorováni a hodnoceni na základě protokolu klinické studie a zkoušející musí přesně a jasně zaznamenat do lékařského záznamu. Výzkumný lékařský záznam je zdrojový dokument, který nelze měnit. Jakákoli oprava by neměla změnit původní záznam a může být přidána pouze formou vyprávění s odůvodněním. Lékař účastnící se klinické studie musí záznam podepsat a uvést datum. Bude vytvořena elektronická databáze. Každé studijní místo vloží svá vlastní data a bude odpovědné za jejich přesnost. Za čištění dat a analýzu dat bude zodpovědný hlavní statistik.

Parametry analýzy:

Budou analyzovány všechny parametry a prvky studie. Statistická analýza bude provedena pomocí softwaru SAS 9.1 a SPSS.

Analytické sady:

Kompletní sada analýz (FAS): Analýza bude prováděna podle zásady ITT (Intention-to-treat), což znamená eliminovat účastníky minimální a přiměřenou metodou. Populace ITT označuje všechny účastníky, kteří projdou randomizací, vstoupí do dvojitě zaslepeného léčebného období a obdrží IMP alespoň jednou. Chybějící hodnoty účinnosti budou přičteny metodou last-observation-carried forward (LOCF). Sada podle protokolu (PP): Populace PP se týká všech účastníků, kteří dokončili relativní pozorování podle požadavků protokolu a bylo potvrzeno, že splňují následující podmínky: ① shoda mezi 80 % a 120 %; ② neužívat zakázané léky během procesu; ③ splnění kritérií pro zařazení a nepřizpůsobení žádných položek vyloučení; ④ dokončení všech plánovaných návštěv a nezbytných položek CRF. Chybějící hodnoty této sady budou nadále zpracovány jako chybějící data a nebudou imputovány. Soubor analýzy bezpečnosti: Populace pro analýzu bezpečnosti se vztahuje na všechny účastníky, kteří vstupují do studie, dostávají léky alespoň jednou a mají vhodná následná data pro analýzu bezpečnosti. Budou vyhodnocena všechna bezpečnostní data včetně nežádoucích účinků a laboratorních výsledků od účastníků. 16.3 Technika statistické analýzy Základní údaje (pohlaví, věk, rasa, váha, výška, vitální funkce, průběh IBS, historie kouření a alkoholu) budou popisně shrnuty. Rozdíly naměřených dat mezi skupinami budou posouzeny pomocí t-testu pro normálně rozdělené spojité proměnné a Wilcoxonovým znaménkovým rank testem pro nenormálně rozdělené. Rozdíly ve výčtových datech mezi skupinami budou hodnoceny pomocí chí-kvadrát testu nebo CMH testu při uvažování multicentrického charakteru. Údaje z měření různých skupin při každé návštěvě budou uvedeny jako průměr ± standardní odchylka (SD). Srovnání v rámci skupiny mezi výchozí hodnotou a každou návštěvou bude provedeno pomocí párového t-testu (nebo Wilcoxonova znaménkového rank testu). Srovnání mezi skupinami bude provedeno pomocí analýzy rozptylu (ANOVA), s dalšími matoucími faktory, jako je multicentrický charakter provádějící analýzu kovariát. Statistická analýza pro data, která nesplňují výše uvedené podmínky (např. nenormální) bude provedena s použitím neparametrického testu. Údaje o výčtu různých skupin při každé návštěvě budou hlášeny jako frekvence (proporce). Srovnání mezi skupinami bude hodnoceno pomocí X2 testu (CMH test) nebo neparametrického testu. Analýza výpadků: Analýza výpadků bude provedena s použitím chí-kvadrát testu. Pokud data neodpovídají chí-kvadrát testu (data zahrnují 0 nebo teoretická frekvence je pod 1), použije se Fisherův přesný test. Analýza shody: Analýza shody bude provedena s použitím testu chí-kvadrát. Pokud data neodpovídají chí-kvadrát testu (data zahrnují 0 nebo teoretická frekvence je pod 1), použije se Fisherův přesný test.

Testování hypotéz:

Tato zkouška nejprve provede analýzu převahy. Další rozdílový test bude proveden oboustranným testem. Statistická významnost bude definována jako oboustranná P-hodnota ≤0,05 bez jakéhokoli zvláštního vysvětlení.

Analýza účinnosti:

Analýza účinnosti bude mezitím prováděna s využitím analýzy PP a analýzy ITT. Srovnání naměřených dat bude prováděno pomocí analýzy kovariance (ANCOVA), přičemž léčebná skupina a centrum hodnocení jako faktor v modelu a základní linie jako kovariance. Porovnání naměřených dat bude provedeno pomocí chí-kvadrát testu nebo CMH chí-kvadrát testu, pokud se uvažuje multicentrický charakter. Mezitím bude provedena analýza převahy mezi experimentální skupinou a kontrolní skupinou na základě primárních proměnných účinnosti. Test nadřazenosti závisí na intervalové metodě.

Bezpečnostní analýza:

Rozsah expozice: Popisné statistiky budou provedeny podle expoziční dávky a doby podávání léků v různých skupinách. Analýza AE: Srovnání míry výskytu AE mezi skupinami bude provedeno pomocí testu X2. A vyšetřovatelé musí uvést a popsat nežádoucí účinky, ke kterým došlo v této studii. Pokud data neodpovídají testu X2 (data zahrnují 0 nebo teoretická frekvence je nižší než 5), použije se Fisherův přesný test.

Správa dat:

CRF vyplňují zkoušející a koordinátoři studií, ostatní hodnotící formuláře každý účastník (včetně případů, kdy předčasně ukončí studium). Zpracování údajů bude probíhat v souladu s následujícím protokolem:

1. Ověření CRF: Koordinátoři studie musí před zadáním CRF ověřit.

2. Ověření dat je třeba provést postupně v následujících dvou krocích:

   1. Ověřte konzistenci a logičnost dat: Prohlížení obsahu rozsahu dat a logičnost jsou určeny rozsahem jednotlivých indexů a vzájemným vztahem. K opravě nesprávných dat bude také napsán odpovídající software.
   2. Porovnejte databázi a CRF ručním testováním. Selektivně zkontrolujte 10% CRF s lékařskými poznámkami účastníků, abyste poznali kvalitu zadávání a analyzovali a zvládli existující problémy.
3. Kontrola dat a uzavření databáze: Po ověření platnosti vytvořené databáze a statistického protokolu hlavní řešitelé data uzamknou. Zamčená data se nesmí měnit. Potvrzené problémy nalezené po uzamčení budou řešeny v procesu statistické analýzy. Všechny chyby a úpravy by měly být řádně zaznamenány a uchovány.