Atezolizumab a CYT107 v léčbě účastníků s lokálně pokročilým, inoperabilním nebo metastatickým uroteliálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky dokumentovaný lokálně pokročilý/inoperabilní nebo metastatický uroteliální karcinom močového měchýře (UBC), včetně ledvinné pánvičky, močovodů, močového měchýře a močové trubice

  • Poznámka: Nádory se smíšenou histologií povoleny, pokud je převládající histologií uroteliální karcinom
  • Poznámka: Malobuněčný nebo neuroendokrinní karcinom není povolen, pokud převládá
• Pacienti musí mít recidivující onemocnění po jakémkoli předchozím režimu chemoterapie na bázi platiny
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 hodnocené pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazení magnetickou rezonancí (MRI)
• Stav výkonu ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Pacienti musí mít očekávanou délku života větší nebo rovnou 12 týdnům
• Leukocyty >= 2500/mcl
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 8 g/dl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (mohou však být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu sérového bilirubinu =< 3 x ULN)
• Aspartátaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x ULN (AST a/nebo ALT = < 5 x ULN u pacientů s játry účast)
• Alkalická fosfatáza =< 2,5 x ULN (=< 5 +/- ULN pro pacienty s prokázaným postižením jater nebo kostními metastázami)

• Clearance kreatininu >= 30 ml/min/1,73 m^2 od Cockcroft-Gault

  • Podle uvážení ošetřujícího lékaře lze získat 24hodinovou clearance kreatininu v moči a použít ji jako zlatý standard, pokud je clearance kreatininu podle Cockcroft-Gault < 30, a zabrání zařazení pacienta do studie
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN (platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci, jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin, by měli být na stabilní dávce)
• Pacienti musí poskytnout tkáň z archivního vzorku nádoru (získaného do 2 let od screeningové návštěvy) nebo nově získanou biopsii jádra, děrování nebo excizní biopsie nádorové léze, pokud je to považováno za relativně bezpečné a technicky proveditelné

• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studijní látky (látek); pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test;

  • Podávání atezolizumabu může mít nepříznivý vliv na těhotenství a představuje riziko pro lidský plod, včetně embryonální letality; CYT107 dosud nebyl testován na reprodukční toxicitu a může být vystaven stejnému riziku; ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 5 měsíců (150 dní) po poslední dávce studie činidlo; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Pacienti musí mít schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochoten jej podepsat

• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) se mohou zúčastnit studie, ale HIV pozitivní pacienti musí mít:

  • Stabilní režim vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART)
  • Není potřeba souběžně podávat antibiotika nebo antimykotika pro prevenci oportunních infekcí
  • Počet CD4 nad 250 buněk/mcL a nedetekovatelná virová zátěž HIV při standardních testech založených na polymerázové řetězové reakci (PCR)

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s předchozí alogenní transplantací kostní dřeně nebo předchozí transplantací pevných orgánů
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 2 týdnů (4 týdny pro nitrosomočoviny nebo systémový mitomycin C) před zahájením léčby ve studii

• Pacienti, kteří dostávali více než 2 režimy systémové cytotoxické chemoterapie pro metastatický uroteliální karcinom

  • Poznámka: Předchozí perioperační chemoterapie je povolena a nepočítá se jako léčebná linie, pokud pacient relaboval o >= 12 měsíců později a dostal další chemoterapii na bázi platiny pro metastatické onemocnění

• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod (jiných než alopecie) v důsledku činidel podaných před více než 4 týdny (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1); jsou však povoleny následující terapie:

  • Hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce
  • Bylinná terapie >= 1 týden před zahájením studijní léčby (bylinná léčba určená jako protinádorová léčba musí být přerušena alespoň 1 týden před zahájením studijní léčby)
  • Paliativní radioterapie kostních metastáz > 2 týdny před zahájením studijní léčby

• Pacienti, kteří byli předtím léčeni terapeutickou protilátkou anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 nebo látkami cílenými na dráhu

  • Pacienti, kteří byli předtím léčeni anti-CTLA-4, mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou splněny následující požadavky:

    • Minimálně 12 týdnů od první dávky anti-CTLA-4 a > 6 týdnů od poslední dávky
    • Žádná historie závažných imunitně souvisejících nežádoucích účinků anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grade 3 and 4)
• Pacienti, kteří byli léčeni jakýmkoli jiným hodnoceným činidlem během 4 týdnů před zahájením studijní léčby
• Pacienti, kteří byli léčeni systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu [IFN]-alfa nebo interleukinu [IL]-2) během 6 týdnů před zahájením studijní léčby

• Pacienti, kteří byli léčeni systémovými imunosupresivními léky (včetně mimo jiné prednisonu (> 10 mg/den nebo ekvivalent), cyklofosfamidem, azathioprinem, methotrexátem, thalidomidem a látkami proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti TNF] do 2 týdnů před zahájením studijní léčby

  • Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např.
  • Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno

• Pacienti užívající bisfosfonátovou terapii pro symptomatickou hyperkalcémii

  • Poznámka: Použití bisfosfonátové terapie z jiných důvodů (např. kostní metastázy nebo osteoporóza) je povoleno

• Pacienti se známou malignitou primárního centrálního nervového systému (CNS) nebo symptomatickými metastázami do CNS jsou vyloučeni s následujícími výjimkami:

  • Pacienti s asymptomatickým neléčeným onemocněním CNS mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

    • Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění mimo CNS
    • Žádné metastázy do mozkového kmene, středního mozku, mostu, dřeně, mozečku nebo do 10 mm od optického aparátu (optické nervy a chiasma)
    • Žádná anamnéza intrakraniálního krvácení nebo krvácení do míchy
    • Pro onemocnění CNS není potřeba dexamethason; pacienti na stabilní dávce antikonvulziv jsou povoleni
    • Žádná neurochirurgická resekce nebo biopsie mozku během 28 dnů před zahájením studijní léčby

  • Pacienti s asymptomatickými léčenými metastázami do CNS mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou splněna všechna výše uvedená kritéria a také následující:

    • Radiografický průkaz zlepšení po dokončení terapie řízené CNS a žádný důkaz prozatímní progrese mezi dokončením terapie řízené CNS a screeningovou radiografickou studií
    • Žádné stereotaktické ozařování nebo ozařování celého mozku během 28 dnů před zahájením studijní léčby
    • Screeningová rentgenová studie CNS >= 4 týdny od ukončení radioterapie a >= 2 týdny od vysazení kortikosteroidů
  • Poznámka: Pacienti s metastázami do CNS zařazení do studie musí mít také MRI zobrazení mozku ve všech standardních časových bodech radiologického hodnocení
• Pacienti se známou přecitlivělostí na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské protilátky
• Pacienti, kteří mají v anamnéze závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny

• Pacienti se známým klinicky významným onemocněním jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; cirhóza; ztučnění jater/nealkoholické ztučnění jater (NAFLD)/nealkoholická steatohepatitida (NASH); a dědičné onemocnění jater

  • Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivním testem na protilátky anti-HBc [protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B]) jsou způsobilí
  • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pouze pokud je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)
• Pacienti s aktivním základním autoimunitním onemocněním vyžadujícím systémovou imunosupresivní medikaci (perorální prednison > 10 mg/den nebo ekvivalent). Topické, inhalační nebo intraartikulární steroidy nebo fyziologická endokrinní náhrada (inzulín, levotyroxin atd.) jsou povoleny. Pacienti s anamnézou autoimunitního onemocnění, které není v současné době aktivní, vyžadují konzultaci s hlavním zkoušejícím protokolu (PI) a/nebo Koordinačním centrem sítě pro testování imunoterapie rakoviny (CITN).
• Pacienti, kteří mají v anamnéze idiopatickou plicní fibrózu, pneumonitidu (včetně medikamentózní), organizující se pneumonii (bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo prokázanou aktivní pneumonitidu při screeningu CT hrudníku; je povolena anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza).
• Pacienti, kteří měli během 2 let před zahájením studijní léčby další malignity jiné než UBC; výjimky zahrnují malignity se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a léčené s očekávaným léčebným výsledkem (např. nemelanomatózní karcinomy kůže), nebo lokalizovaný karcinom prostaty léčený s léčebným záměrem a nepřítomností relapsu prostatického specifického antigenu (PSA) nebo náhodného karcinomu prostaty
• Pacienti s aktivní tuberkulózou (TBC)
• Pacienti, kteří mají leptomeningeální onemocnění

• Pacienti, kteří mají závažné infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii;

  • Výjimka: Nekomplikovaná infekce močových cest nebude u těchto pacientů považována za závažnou infekci
• Pacienti, kteří mají známky nebo příznaky infekce během 2 týdnů před zahájením studijní léčby
• Pacienti, kteří dostali perorální nebo IV antibiotika během 2 týdnů před zahájením studijní léčby; pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí
• Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok, jiný než pro diagnózu, do 28 dnů před zahájením studijní léčby nebo před očekáváním potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie

• Pacienti, kteří měli živou oslabenou vakcínu během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předpokládali, že taková živá oslabená vakcína bude během studie a až 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu vyžadována.

  • Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen); pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo kdykoli během studie
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, symptomatického městnavého srdečního selhání (třída III nebo IV New York Heart Association), nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, nedávný infarkt myokardu (během posledních 6 měsíců) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovalo dodržování studijních požadavků
• Vězni nebo subjekty, které jsou povinně zadržovány (nedobrovolně uvězněny) za účelem léčby psychiatrické nebo lékařské (např. infekční) nemoci