Atezolizumab en CYT107 bij de behandeling van deelnemers met lokaal gevorderd, inoperabel of gemetastaseerd urotheelcarcinoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch gedocumenteerd lokaal gevorderd/inoperabel of gemetastaseerd urotheelblaascarcinoom (UBC) hebben, inclusief nierbekken, urineleiders, urineblaas en urethra

  • Opmerking: Tumoren met gemengde histologie zijn toegestaan ​​als de overheersende histologie urotheelcarcinoom is
  • Opmerking: kleincellig of neuro-endocrien carcinoom is niet toegestaan ​​als het overheersend is
• Patiënten moeten terugkerende ziekte hebben na een eerder op platina gebaseerd chemotherapieregime
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1, beoordeeld door computertomografie (CT)-scan of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI)
• ECOG prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Patiënten moeten een levensverwachting hebben van meer dan of gelijk aan 12 weken
• Leukocyten >= 2.500/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.000/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine >= 8 g/dL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (patiënten met bekende ziekte van Gilbert met serumbilirubinespiegel =< 3 x ULN kunnen echter worden ingeschreven)
• Aspartaataminotransferase (ALAT) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALAT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN (AST en/of ALAT=< 5 x ULN voor patiënten met betrokkenheid)
• Alkalische fosfatase =< 2,5 x ULN (=< 5 +/- ULN voor patiënten met gedocumenteerde leverbetrokkenheid of botmetastasen)

• Creatinineklaring >= 30 ml/min/1,73 m^2 door Cockcroft-Gault

  • Naar goeddunken van de behandelend arts kan een 24-uurs creatinineklaring in de urine worden verkregen en gebruikt als de gouden standaard als de creatinineklaring volgens Cockcroft-Gault < 30 is en de deelname van de patiënt aan het onderzoek verhindert
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN (dit is alleen van toepassing op patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische antistolling krijgen, zoals heparine met laag molecuulgewicht of warfarine, moeten op een stabiele dosis)
• Patiënten moeten weefsel overleggen van een gearchiveerd tumormonster (verkregen binnen 2 jaar na screeningbezoek) of nieuw verkregen kern-, punch- of excisiebiopsie van een tumorlaesie indien dit relatief veilig en technisch haalbaar wordt geacht

• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur voordat ze de eerste dosis onderzoeksmiddel(en) krijgen; als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist;

  • Toediening van atezolizumab kan een nadelig effect hebben op de zwangerschap en vormt een risico voor de menselijke foetus, inclusief embryoletaliteit; CYT107 is nog niet getest op reproductietoxiciteit en kan aan hetzelfde risico worden blootgesteld; vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) vóór deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 5 maanden (150 dagen) na de laatste dosis van het onderzoek tussenpersoon; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Patiënten moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen

• Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) mogen in onderzoek, maar HIV-positieve patiënten moeten:

  • Een stabiel regime van zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART)
  • Geen behoefte aan gelijktijdige antibiotica of antischimmelmiddelen voor de preventie van opportunistische infecties
  • Een CD4-telling van meer dan 250 cellen/mcl en een niet-detecteerbare HIV-virale lading op standaard op polymerasekettingreactie (PCR) gebaseerde tests

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een eerdere allogene beenmergtransplantatie of een eerdere solide-orgaantransplantatie
• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 2 weken (4 weken voor nitrosourea of ​​systemische mitomycine C) vóór aanvang van de studiebehandeling

• Patiënten die meer dan 2 systemische cytotoxische chemotherapieregimes hebben gekregen voor gemetastaseerd urotheelcarcinoom

  • Opmerking: Voorafgaande peri-operatieve chemotherapie is toegestaan ​​en wordt niet meegeteld als een behandelingslijn als de patiënt >= 12 maanden later terugvalt en aanvullende op platina gebaseerde chemotherapie kreeg voor gemetastaseerde ziekte

• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen (anders dan alopecia) als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend (d.w.z. resttoxiciteiten > graad 1 hebben); de volgende therapieën zijn echter toegestaan:

  • Hormoonvervangende therapie of orale anticonceptiva
  • Kruidentherapie >= 1 week voor aanvang van de studiebehandeling (kruidentherapie bedoeld als antikankertherapie moet ten minste 1 week voor aanvang van de studiebehandeling worden stopgezet)
  • Palliatieve radiotherapie voor botmetastasen > 2 weken voor aanvang van de studiebehandeling

• Patiënten die eerder zijn behandeld met anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapeutisch antilichaam of pathway-targeting-middelen

  • Patiënten die eerder zijn behandeld met anti-CTLA-4 kunnen worden ingeschreven, mits aan de volgende voorwaarden wordt voldaan:

    • Minimaal 12 weken vanaf de eerste dosis anti-CTLA-4 en > 6 weken vanaf de laatste dosis
    • Geen voorgeschiedenis van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen van anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] graad 3 en 4)
• Patiënten die binnen 4 weken voor aanvang van de onderzoeksbehandeling met een ander onderzoeksmiddel zijn behandeld
• Patiënten die behandeld zijn met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon [IFN]-alfa of interleukine [IL]-2) binnen 6 weken voor aanvang van de onderzoeksbehandeling

• Patiënten die behandeld zijn met systemische immunosuppressiva (inclusief, maar niet beperkt tot, prednison (> 10 mg/dag of equivalent), cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor [anti-TNF]-middelen) binnen 2 weken voor aanvang van de studiebehandeling

  • Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen worden ingeschreven
  • Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie is toegestaan

• Patiënten die bisfosfonaattherapie gebruiken voor symptomatische hypercalciëmie

  • Opmerking: gebruik van bisfosfonaattherapie om andere redenen (bijv. botmetastase of osteoporose) is toegestaan

• Patiënten met een bekende maligniteit van het primaire centrale zenuwstelsel (CZS) of symptomatische CZS-metastasen zijn uitgesloten, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met een asymptomatische, onbehandelde CZS-aandoening kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan:

    • Evalueerbare of meetbare ziekte buiten het CZS
    • Geen metastasen naar hersenstam, middenhersenen, pons, medulla, cerebellum of binnen 10 mm van het optische apparaat (optische zenuwen en chiasma)
    • Geen geschiedenis van intracraniale bloeding of ruggenmergbloeding
    • Geen voortdurende behoefte aan dexamethason voor CZS-ziekte; patiënten op een stabiele dosis anticonvulsiva zijn toegestaan
    • Geen neurochirurgische resectie of hersenbiopsie binnen 28 dagen voor aanvang van de studiebehandeling

  • Patiënten met asymptomatisch behandelde CZS-metastasen kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat aan alle bovengenoemde criteria wordt voldaan, evenals aan de volgende:

    • Radiografische demonstratie van verbetering na voltooiing van CZS-gerichte therapie en geen bewijs van tussentijdse progressie tussen de voltooiing van CZS-gerichte therapie en de screening radiografische studie
    • Geen stereotactische bestraling of bestraling van de gehele hersenen binnen 28 dagen voor aanvang van de studiebehandeling
    • Screening CZS radiografisch onderzoek >= 4 weken na voltooiing van radiotherapie en >= 2 weken na stopzetting van corticosteroïden
  • Opmerking: patiënten met CZS-metastasen die deelnemen aan het onderzoek moeten ook een hersen-MRI-beeldvorming ondergaan op alle standaard radiologische evaluatietijdstippen
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of andere recombinante humane antilichamen
• Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten

• Patiënten met een bekende klinisch significante leverziekte, waaronder actieve virale, alcoholische of andere hepatitis; cirrose; leververvetting/niet-alcoholische leververvetting (NAFLD)/niet-alcoholische steatohepatitis (NASH); en erfelijke leverziekte

  • Patiënten met een vroegere of verdwenen hepatitis B-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg] en een positieve anti-HBc [antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen] antilichaamtest) komen in aanmerking
  • Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA)
• Patiënten met actieve onderliggende auto-immuunziekte die systemische immunosuppressieve medicatie nodig hebben (orale prednison > 10 mg/dag of equivalent). Topische, geïnhaleerde of intra-articulaire steroïden of fysiologische endocriene vervanging (insuline, levothyroxine, enz.) zijn toegestaan. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte die momenteel niet actief is, hebben overleg nodig met de hoofdonderzoeker van het protocol (PI) en/of het coördinatiecentrum van het Cancer Immunotherapy Trials Network (CITN)
• Patiënten met een voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.), of tekenen van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax; geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan
• Patiënten die andere maligniteiten dan UBC hebben gekend binnen 2 jaar vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling; uitzonderingen zijn onder meer maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden en behandeld met een verwacht curatief resultaat (bijv. Niet-melanomateuze huidkanker), of gelokaliseerde prostaatkanker behandeld met curatieve bedoelingen en afwezigheid van prostaatspecifiek antigeen (PSA) terugval of incidentele prostaatkanker
• Patiënten met actieve tuberculose (tbc)
• Patiënten met leptomeningeale ziekte

• Patiënten die binnen 4 weken voor aanvang van de onderzoeksbehandeling ernstige infecties hebben, waaronder, maar niet beperkt tot, ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking;

  • Uitzondering: Ongecompliceerde urineweginfectie wordt bij deze patiënten niet als een ernstige infectie beschouwd
• Patiënten die tekenen of symptomen van infectie vertonen binnen 2 weken voor aanvang van de studiebehandeling
• Patiënten die orale of intraveneuze antibiotica hebben gekregen binnen 2 weken voor aanvang van de onderzoeksbehandeling; patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter preventie van een urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking
• Patiënten die een grote chirurgische ingreep ondergaan, anders dan voor diagnose, binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling of die anticiperen op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van de studie

• Patiënten die een levend, verzwakt vaccin hebben gekregen binnen 4 weken voor aanvang van de onderzoeksbehandeling of die verwachten dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens het onderzoek en tot 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.

  • Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven (ongeveer oktober tot maart); patiënten mogen geen levend, verzwakt griepvaccin krijgen binnen 4 weken voor aanvang van de studiebehandeling of op enig moment tijdens de studie
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV), onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, recent myocardinfarct (in de laatste 6 maanden), of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zou de naleving van de studievereisten beperken
• Gevangenen of proefpersonen die gedwongen worden vastgehouden (onvrijwillig opgesloten) voor behandeling van een psychiatrische of medische (bijv. infectieuze) ziekte