Atezolizumab e CYT107 nel trattamento di partecipanti con carcinoma uroteliale localmente avanzato, inoperabile o metastatico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma della vescica uroteliale (UBC) localmente avanzato/inoperabile o metastatico documentato istologicamente o citologicamente, inclusi pelvi renale, ureteri, vescica urinaria e uretra

  • Nota: i tumori a istologia mista sono consentiti se l'istologia predominante è il carcinoma uroteliale
  • Nota: il carcinoma a piccole cellule o neuroendocrino non è ammesso se predominante
• I pazienti devono avere una malattia ricorrente dopo qualsiasi precedente regime chemioterapico a base di platino
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 valutata mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI)
• Performance status ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita maggiore o uguale a 12 settimane
• Leucociti >= 2.500/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 8 g/dL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (tuttavia, i pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica = < 3 x ULN possono essere arruolati)
• Aspartato aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (glutammato piruvato transaminasi sierica [SGPT]) =< 3 x ULN (AST e/o ALT=< 5 x ULN per pazienti con coinvolgimento)
• Fosfatasi alcalina =< 2,5 x ULN (=< 5 +/- ULN per pazienti con coinvolgimento epatico documentato o metastasi ossee)

• Clearance della creatinina >= 30 ml/min/1,73 m^2 di Cockcroft-Gault

  • A discrezione del medico curante, una clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore potrebbe essere ottenuta e utilizzata come gold standard se la clearance della creatinina secondo Cockcroft-Gault è < 30 e impedisce l'arruolamento del paziente nello studio
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN (questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici, come eparina a basso peso molecolare o warfarin, devono essere su una dose stabile)
• I pazienti devono fornire tessuto da un campione di tumore archiviato (ottenuto entro 2 anni dalla visita di screening) o biopsia core, punch o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale se ritenuto relativamente sicuro e tecnicamente fattibile

• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose dell'agente o degli agenti dello studio; se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero;

  • La somministrazione di atezolizumab può avere un effetto negativo sulla gravidanza e comporta un rischio per il feto umano, inclusa la letalità embrionale; Il CYT107 non è stato ancora testato per la tossicità riproduttiva e può esporre allo stesso rischio; le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 5 mesi (150 giorni) dopo l'ultima dose dello studio agente; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono ammessi allo studio, ma i pazienti HIV positivi devono avere:

  • Un regime stabile di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART)
  • Nessun requisito per antibiotici concomitanti o agenti antimicotici per la prevenzione delle infezioni opportunistiche
  • Una conta di CD4 superiore a 250 cellule/mcL e una carica virale dell'HIV non rilevabile nei test standard basati sulla reazione a catena della polimerasi (PCR)

Criteri di esclusione:

• Pazienti con precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organo solido
• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 2 settimane (4 settimane per nitrosourea o mitomicina C sistemica) prima dell'inizio del trattamento in studio

• Pazienti che hanno ricevuto più di 2 regimi di chemioterapia citotossica sistemica per carcinoma uroteliale metastatico

  • Nota: la precedente chemioterapia perioperatoria è consentita e non viene conteggiata come linea di terapia se il paziente ha avuto una recidiva >= 12 mesi dopo e ha ricevuto ulteriore chemioterapia a base di platino per malattia metastatica

• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi (diversi dall'alopecia) a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima (ovvero, hanno tossicità residue> grado 1); sono comunque consentite le seguenti terapie:

  • Terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali
  • Terapia a base di erbe >= 1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio (la terapia a base di erbe intesa come terapia antitumorale deve essere interrotta almeno 1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio)
  • Radioterapia palliativa per metastasi ossee > 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio

• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con anticorpi terapeutici anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agenti che hanno come bersaglio la via metabolica

  • I pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con anti-CTLA-4 possono essere arruolati, a condizione che siano soddisfatti i seguenti requisiti:

    • Minimo 12 settimane dalla prima dose di anti-CTLA-4 e > 6 settimane dall'ultima dose
    • Nessuna storia di gravi effetti avversi immuno-correlati da anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 3 e 4)
• Pazienti che hanno ricevuto un trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Pazienti che hanno ricevuto un trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone [IFN]-alfa o interleuchina [IL]-2) entro 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio

• Pazienti che hanno ricevuto un trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, prednisone (> 10 mg/die o equivalente), ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio

  • Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea)
  • È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria e mineralcorticoidi (ad esempio fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica

• Pazienti in terapia con bifosfonati per ipercalcemia sintomatica

  • Nota: è consentito l'uso della terapia con bifosfonati per altri motivi (ad esempio, metastasi ossee o osteoporosi)

• Sono esclusi i pazienti con neoplasia primaria nota del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi sintomatiche del SNC, con le seguenti eccezioni:

  • Possono essere arruolati pazienti con malattia del SNC non trattata asintomatica, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

    • Malattia valutabile o misurabile al di fuori del SNC
    • Nessuna metastasi al tronco encefalico, al mesencefalo, al ponte, al midollo, al cervelletto o entro 10 mm dall'apparato ottico (nervi ottici e chiasma)
    • Nessuna storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale
    • Nessun requisito in corso per il desametasone per la malattia del sistema nervoso centrale; sono ammessi i pazienti con una dose stabile di anticonvulsivanti
    • Nessuna resezione neurochirurgica o biopsia cerebrale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio

  • Possono essere arruolati pazienti con metastasi del SNC trattate asintomatiche, a condizione che siano soddisfatti tutti i criteri sopra elencati e quanto segue:

    • Dimostrazione radiografica di miglioramento al completamento della terapia diretta al SNC e nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio radiografico di screening
    • Nessuna radiazione stereotassica o radiazione dell'intero cervello entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
    • Studio radiografico di screening del sistema nervoso centrale >= 4 settimane dal completamento della radioterapia e >= 2 settimane dall'interruzione dei corticosteroidi
  • Nota: i pazienti con metastasi del SNC arruolati nello studio devono anche sottoporsi a una risonanza magnetica cerebrale a tutti i tempi di valutazione radiologica standard
• Pazienti con nota ipersensibilità ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti
• Pazienti con anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione

• Pazienti con malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; cirrosi; fegato grasso/malattia del fegato grasso non alcolica (NAFLD)/steatoepatite non alcolica (NASH); e malattia epatica ereditaria

  • I pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e un test dell'anticorpo anti-HBc [anticorpo contro l'antigene centrale dell'epatite B] positivo) sono idonei
  • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV
• Pazienti con malattia autoimmune sottostante attiva che richiedono farmaci immunosoppressivi sistemici (prednisone orale > 10 mg/die o equivalente). Sono consentiti steroidi topici, inalatori o intrarticolari o sostituti fisiologici del sistema endocrino (insulina, levotiroxina, ecc.). I pazienti con una storia di malattia autoimmune che non è attualmente attiva richiedono la consultazione con il ricercatore principale del protocollo (PI) e/o il centro di coordinamento del Cancer Immunotherapy Trials Network (CITN)
• Pazienti con una storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla TC toracica di screening; è consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• - Pazienti che hanno conosciuto ulteriori tumori maligni diversi dall'UBC entro 2 anni prima dell'inizio del trattamento in studio; le eccezioni includono tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte e trattati con esito curativo atteso (ad es. tumori della pelle non melanomatosi) o carcinoma prostatico localizzato trattato con intento curativo e assenza di recidiva dell'antigene prostatico specifico (PSA) o carcinoma prostatico accidentale
• Pazienti con tubercolosi attiva (TB)
• Pazienti con malattia leptomeningea

• Pazienti che presentano infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave;

  • Eccezione: l'infezione non complicata del tratto urinario non sarà considerata un'infezione grave in questi pazienti
• - Pazienti che presentano segni o sintomi di infezione entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• - Pazienti che hanno ricevuto antibiotici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; i pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono ammissibili
• Pazienti sottoposti a procedura chirurgica maggiore, diversa da quella diagnostica, entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio

• Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o che prevedono che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio e fino a 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab.

  • La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa); i pazienti non devono ricevere il vaccino antinfluenzale vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o in qualsiasi momento durante lo studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe New York Heart Association III o IV), angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, infarto miocardico recente (negli ultimi 6 mesi) o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio
• Detenuti o soggetti che sono detenuti forzatamente (incarcerati involontariamente) per il trattamento di una malattia psichiatrica o medica (ad esempio, infettiva)