Atezolizumabe e CYT107 no tratamento de participantes com carcinoma urotelial localmente avançado, inoperável ou metastático

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter carcinoma de bexiga urotelial (CUB) localmente avançado/inoperável ou metastático documentado histologicamente ou citologicamente, incluindo pelve renal, ureteres, bexiga urinária e uretra

  • Nota: Tumores de histologia mista são permitidos se a histologia predominante for carcinoma urotelial
  • Nota: Carcinoma de pequenas células ou neuroendócrino não é permitido se predominante
• Os pacientes devem ter doença recorrente após qualquer regime anterior de quimioterapia à base de platina
• Os pacientes devem ter doença mensurável por RECIST 1.1 avaliada por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI)
• Status de desempenho ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida maior ou igual a 12 semanas
• Leucócitos >= 2.500/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 8 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (no entanto, pacientes com doença de Gilbert conhecida que têm nível de bilirrubina sérica =< 3 x LSN podem ser inscritos)
• Aspartato aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN (AST e/ou ALT = < 5 x LSN para pacientes com fígado envolvimento)
• Fosfatase alcalina =< 2,5 x LSN (=< 5 +/- LSN para pacientes com envolvimento hepático documentado ou metástases ósseas)

• Depuração de creatinina >= 30 mL/min/1,73 m^2 por Cockcroft-Gault

  • A critério do médico assistente, uma depuração de creatinina na urina de 24 horas pode ser obtida e utilizada como padrão-ouro se a depuração de creatinina por Cockcroft-Gault for < 30 e impedir a inscrição do paciente no estudo
• Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN (aplica-se apenas a pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica; pacientes que recebem anticoagulação terapêutica, como heparina de baixo peso molecular ou varfarina, devem ser em uma dose estável)
• Os pacientes devem fornecer tecido de uma amostra de tumor de arquivo (obtida dentro de 2 anos da visita de triagem) ou núcleo, punção ou biópsia excisional recém-obtida de uma lesão tumoral, se considerada relativamente segura e tecnicamente viável

• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose do(s) agente(s) do estudo; se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico;

  • A administração de atezolizumab pode ter um efeito adverso na gravidez e representa um risco para o feto humano, incluindo letalidade do embrião; O CYT107 ainda não foi testado quanto à toxicidade reprodutiva e pode expor ao mesmo risco; mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 5 meses (150 dias) após a última dose do estudo agente; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Os pacientes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

• Os pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) são permitidos no estudo, mas os pacientes HIV positivos devem ter:

  • Um regime estável de terapia antirretroviral altamente ativa (HAART)
  • Não há necessidade de antibióticos ou agentes antifúngicos concomitantes para a prevenção de infecções oportunistas
  • Uma contagem de CD4 acima de 250 células/mcL e uma carga viral de HIV indetectável em testes padrão baseados em reação em cadeia da polimerase (PCR)

Critério de exclusão:

• Pacientes com transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão sólido prévio
• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 2 semanas (4 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C sistêmica) antes do início do tratamento do estudo

• Pacientes que receberam mais de 2 regimes de quimioterapia citotóxica sistêmica para carcinoma urotelial metastático

  • Nota: A quimioterapia perioperatória prévia é permitida e não é contada como uma linha de terapia se o paciente recaiu >= 12 meses depois e recebeu quimioterapia adicional à base de platina para doença metastática

• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos (exceto alopecia) devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes (isto é, apresentam toxicidade residual > grau 1); no entanto, as seguintes terapias são permitidas:

  • Terapia de reposição hormonal ou contraceptivos orais
  • Terapia à base de plantas >= 1 semana antes do início do tratamento do estudo (a terapia à base de ervas destinada a terapia anticancerígena deve ser descontinuada pelo menos 1 semana antes do início do tratamento do estudo)
  • Radioterapia paliativa para metástases ósseas > 2 semanas antes do início do tratamento do estudo

• Pacientes que receberam tratamento anterior com anticorpo terapêutico anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou agentes de direcionamento de vias

  • Os pacientes que receberam tratamento anterior com anti-CTLA-4 podem ser inscritos, desde que os seguintes requisitos sejam atendidos:

    • Mínimo de 12 semanas desde a primeira dose de anti-CTLA-4 e > 6 semanas desde a última dose
    • Sem histórico de efeitos adversos graves relacionados ao sistema imunológico do anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grau 3 e 4)
• Pacientes que receberam tratamento com qualquer outro agente experimental dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Pacientes que receberam tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon [IFN]-alfa ou interleucina [IL]-2) dentro de 6 semanas antes do início do tratamento do estudo

• Pacientes que receberam tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona (> 10 mg/dia ou equivalente), ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti TNF]) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo

  • Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser inscritos
  • O uso de corticosteroides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido

• Pacientes em tratamento com bisfosfonatos para hipercalcemia sintomática

  • Nota: O uso de terapia com bisfosfonatos por outros motivos (por exemplo, metástase óssea ou osteoporose) é permitido

• Pacientes com malignidade primária conhecida do sistema nervoso central (SNC) ou metástases sintomáticas do SNC são excluídos, com as seguintes exceções:

  • Pacientes com doença do SNC assintomática não tratada podem ser inscritos, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

    • Doença avaliável ou mensurável fora do SNC
    • Sem metástases para o tronco cerebral, mesencéfalo, ponte, medula, cerebelo ou dentro de 10 mm do aparelho óptico (nervos ópticos e quiasma)
    • Sem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal
    • Nenhuma necessidade contínua de dexametasona para doença do SNC; pacientes em uma dose estável de anticonvulsivantes são permitidos
    • Nenhuma ressecção neurocirúrgica ou biópsia cerebral dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo

  • Pacientes com metástases do SNC tratadas assintomáticas podem ser inscritos, desde que todos os critérios listados acima sejam atendidos, bem como os seguintes:

    • Demonstração radiográfica de melhora após a conclusão da terapia dirigida ao SNC e nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o estudo radiográfico de triagem
    • Nenhuma radiação estereotáxica ou radiação de todo o cérebro dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
    • Rastreamento Estudo radiográfico do SNC >= 4 semanas após o término da radioterapia e >= 2 semanas após a descontinuação dos corticosteroides
  • Observação: os pacientes com metástases do SNC inscritos no estudo também devem fazer uma ressonância magnética cerebral em todos os pontos de avaliação radiológica padrão
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos recombinantes
• Pacientes com histórico de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão

• Pacientes com doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite viral, alcoólica ou outra hepatite ativa; cirrose; fígado gorduroso/doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA)/esteato-hepatite não alcoólica (NASH); e doença hepática hereditária

  • Pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e um teste de anticorpo anti-HBc [anticorpo para o antígeno central da hepatite B] positivo) são elegíveis
  • Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para o ácido ribonucléico (RNA) do HCV
• Pacientes com doença autoimune subjacente ativa que requerem medicação imunossupressora sistêmica (prednisona oral > 10 mg/dia ou equivalente). Esteróides tópicos, inalatórios ou intra-articulares ou reposição endócrina fisiológica (insulina, levotiroxina, etc.) são permitidos. Pacientes com histórico de doença autoimune que não está ativa no momento requerem consulta com o investigador principal do protocolo (PI) e/ou o Centro de Coordenação da Rede de Ensaios de Imunoterapia do Câncer (CITN).
• Pacientes com história de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica, etc.) ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada de tórax; história de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida
• Pacientes que conheceram malignidades adicionais além de UBC dentro de 2 anos antes do início do tratamento do estudo; as exceções incluem malignidades com um risco insignificante de metástase ou morte e tratadas com resultado curativo esperado (por exemplo, cânceres de pele não melanomatosos) ou câncer de próstata localizado tratado com intenção curativa e ausência de recidiva do antígeno específico da próstata (PSA) ou câncer de próstata incidental
• Pacientes com tuberculose ativa (TB)
• Pacientes com doença leptomeníngea

• Pacientes com infecções graves dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave;

  • Exceção: Infecção não complicada do trato urinário não será considerada uma infecção grave nestes pacientes
• Pacientes que apresentam sinais ou sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Pacientes que receberam antibióticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo; pacientes recebendo antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis
• Pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos importantes, exceto para diagnóstico, dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo

• Pacientes que receberam uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo e até 5 meses após a última dose de atezolizumabe.

  • A vacinação contra a gripe deve ser administrada apenas durante a estação da gripe (aproximadamente de outubro a março); os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou a qualquer momento durante o estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outros, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe III ou IV da New York Heart Association), angina pectoris instável, arritmia cardíaca, infarto do miocárdio recente (nos últimos 6 meses) ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo
• Prisioneiros ou indivíduos detidos compulsoriamente (involuntariamente encarcerados) para tratamento de uma doença psiquiátrica ou médica (por exemplo, infecciosa)