Atezolizumab und CYT107 bei der Behandlung von Teilnehmern mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem Urothelkarzinom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch dokumentiertes lokal fortgeschrittenes/inoperables oder metastasiertes Urothelblasenkarzinom (UBC) haben, einschließlich Nierenbecken, Harnleiter, Harnblase und Harnröhre

  • Hinweis: Tumore mit gemischter Histologie sind zulässig, wenn die vorherrschende Histologie ein Urothelkarzinom ist
  • Hinweis: Kleinzelliges oder neuroendokrines Karzinom ist nicht zulässig, wenn es vorherrscht
• Die Patienten müssen nach einer vorherigen platinbasierten Chemotherapie eine rezidivierende Erkrankung haben
• Die Patienten müssen eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 haben, die durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) beurteilt wurde.
• ECOG-Leistungsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben
• Leukozyten >= 2.500/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 8 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel = < 3 x ULN haben, können jedoch aufgenommen werden)
• Aspartat-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x ULN (AST und/oder ALT = < 5 x ULN für Patienten mit Leber Beteiligung)
• Alkalische Phosphatase = < 2,5 x ULN (= < 5 +/- ULN für Patienten mit dokumentierter Leberbeteiligung oder Knochenmetastasen)

• Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min/1,73 m^2 von Cockcroft-Gault

  • Nach Ermessen des behandelnden Arztes kann eine 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance erhalten und als Goldstandard verwendet werden, wenn die Kreatinin-Clearance nach Cockcroft-Gault < 30 ist und die Aufnahme des Patienten in die Studie verhindert
• International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN (gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation, wie z. B. niedermolekulares Heparin oder Warfarin, erhalten, sollten erhalten werden auf einer stabilen Dosis)
• Die Patienten müssen Gewebe aus einer archivierten Tumorprobe (innerhalb von 2 Jahren nach dem Screening-Besuch) oder eine neu gewonnene Stanz-, Stanz- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitstellen, wenn dies als relativ sicher und technisch machbar erachtet wird

• Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studiensubstanz(en) einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben; wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich;

  • Die Verabreichung von Atezolizumab kann sich nachteilig auf die Schwangerschaft auswirken und stellt ein Risiko für den menschlichen Fötus dar, einschließlich Embryoletalität; CYT107 wurde noch nicht auf Reproduktionstoxizität getestet und kann dem gleichen Risiko ausgesetzt sein; Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 5 Monate (150 Tage) nach der letzten Studiendosis einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Agent; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen

• Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, dürfen an der Studie teilnehmen, aber HIV-positive Patienten müssen Folgendes haben:

  • Ein stabiles Regime einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART)
  • Keine Notwendigkeit für gleichzeitige Antibiotika oder Antimykotika zur Vorbeugung opportunistischer Infektionen
  • Eine CD4-Zellzahl über 250 Zellen/μl und eine nicht nachweisbare HIV-Viruslast bei Standard-PCR-basierten Tests (Polymerase-Kettenreaktion).

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit vorheriger allogener Knochenmarktransplantation oder vorheriger solider Organtransplantation
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen (4 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder systemisches Mitomycin C) vor Beginn der Studienbehandlung eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben

• Patienten, die mehr als 2 systemische zytotoxische Chemotherapieschemata für metastasiertes Urothelkarzinom erhalten haben

  • Hinweis: Eine vorherige perioperative Chemotherapie ist zulässig und wird nicht als Therapielinie gezählt, wenn der Patient >= 12 Monate später einen Rückfall erlitt und eine zusätzliche platinbasierte Chemotherapie für die metastasierte Erkrankung erhielt

• Patienten, die sich von Nebenwirkungen (außer Alopezie) aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Wirkstoffen nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen); Folgende Therapien sind jedoch erlaubt:

  • Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva
  • Kräutertherapie >= 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung (Kräutertherapie als Krebstherapie muss mindestens 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt werden)
  • Palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasen > 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung

• Patienten, die zuvor mit therapeutischen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern oder Signalweg-zielgerichteten Wirkstoffen behandelt wurden

  • Patienten, die zuvor mit Anti-CTLA-4 behandelt wurden, können aufgenommen werden, sofern die folgenden Anforderungen erfüllt sind:

    • Mindestens 12 Wochen ab der ersten Dosis von Anti-CTLA-4 und > 6 Wochen ab der letzten Dosis
    • Keine schweren immunvermittelten Nebenwirkungen von Anti-CTLA-4 in der Vorgeschichte (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 3 und 4)
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung mit einem anderen Prüfpräparat behandelt wurden
• Patienten, die innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung mit systemischen immunstimulierenden Wirkstoffen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon [IFN]-alpha oder Interleukin [IL]-2) behandelt wurden

• Patienten, die eine Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten erhalten haben (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison (> 10 mg/Tag oder Äquivalent), Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung

  • Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können aufgenommen werden
  • Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrokortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt

• Patienten, die eine Bisphosphonattherapie gegen symptomatische Hyperkalzämie erhalten

  • Hinweis: Die Anwendung einer Bisphosphonattherapie aus anderen Gründen (z. B. Knochenmetastasen oder Osteoporose) ist erlaubt

• Patienten mit bekannter Malignität des primären Zentralnervensystems (ZNS) oder symptomatischen ZNS-Metastasen sind ausgeschlossen, mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit asymptomatischer unbehandelter ZNS-Erkrankung können aufgenommen werden, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

    • Auswertbare oder messbare Erkrankung außerhalb des ZNS
    • Keine Metastasen in Hirnstamm, Mittelhirn, Pons, Medulla, Kleinhirn oder innerhalb von 10 mm des Sehapparats (Sehnerven und Chiasma)
    • Keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen
    • Kein fortlaufender Bedarf an Dexamethason für ZNS-Erkrankungen; Patienten auf einer stabilen Dosis von Antikonvulsiva sind erlaubt
    • Keine neurochirurgische Resektion oder Hirnbiopsie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung

  • Patienten mit asymptomatisch behandelten ZNS-Metastasen können aufgenommen werden, sofern alle oben aufgeführten Kriterien sowie die folgenden erfüllt sind:

    • Röntgennachweis einer Verbesserung nach Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und der Röntgenscreening-Studie
    • Keine stereotaktische Bestrahlung oder Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
    • ZNS-Röntgenscreeningstudie >= 4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie und >= 2 Wochen nach Absetzen der Kortikosteroide
  • Hinweis: Bei Patienten mit ZNS-Metastasen, die in die Studie aufgenommen werden, muss zu allen standardmäßigen radiologischen Untersuchungszeitpunkten auch eine MRT-Bildgebung des Gehirns durchgeführt werden
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Ovarialzellprodukten des Chinesischen Hamsters oder anderen rekombinanten menschlichen Antikörpern
• Patienten mit schweren allergischen, anaphylaktischen oder anderen Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine ​​in der Vorgeschichte

• Patienten mit bekannter klinisch signifikanter Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; Zirrhose; Fettleber/nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD)/nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH); und erbliche Lebererkrankung

  • Patienten mit abgelaufener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] und positiver Anti-HBc-Antikörpertest [Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen]) sind teilnahmeberechtigt
  • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.
• Patienten mit aktiver zugrunde liegender Autoimmunerkrankung, die eine systemische immunsuppressive Medikation benötigen (oral Prednison > 10 mg/Tag oder Äquivalent). Topische, inhalative oder intraartikuläre Steroide oder physiologischer endokriner Ersatz (Insulin, Levothyroxin usw.) sind erlaubt. Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Anamnese, die derzeit nicht aktiv ist, müssen mit dem Prüfarzt (PI) und/oder dem Koordinationszentrum des Cancer Immunotherapy Trials Network (CITN) konsultiert werden
• Patienten mit einer Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans; Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Patienten, bei denen innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung weitere Malignome außer UBC bekannt waren; Ausnahmen sind bösartige Erkrankungen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko, die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt werden (z. B. nicht-melanomatöser Hautkrebs), oder lokalisierter Prostatakrebs, der mit kurativer Absicht behandelt wird und bei dem kein PSA-Rezidiv oder zufälliger Prostatakrebs auftritt
• Patienten mit aktiver Tuberkulose (TB)
• Patienten mit leptomeningealer Erkrankung

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung schwere Infektionen haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung;

  • Ausnahme: Eine unkomplizierte Harnwegsinfektion wird bei diesen Patienten nicht als schwere Infektion gewertet
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung Anzeichen oder Symptome einer Infektion aufweisen
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung orale oder intravenöse Antibiotika erhalten haben; Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet
• Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einem größeren chirurgischen Eingriff unterziehen, außer zu Diagnosezwecken, oder bei denen ein größerer chirurgischer Eingriff im Verlauf der Studie erwartet wird

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten haben oder die erwarten, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie und bis zu 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis erforderlich sein wird.

  • Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden; Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff erhalten
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder IV), instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt (innerhalb der letzten 6 Monate) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die würde die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken
• Gefangene oder Subjekte, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder medizinischen (z. B. Infektions-) Krankheit zwangsweise festgehalten (unfreiwillig inhaftiert) werden