Atezolizumab i CYT107 w leczeniu uczestników z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym lub przerzutowym rakiem urotelialnym

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć udokumentowany histologicznie lub cytologicznie miejscowo zaawansowany/nieoperacyjny lub przerzutowy urotelialny rak pęcherza moczowego (UBC), w tym miedniczki nerkowej, moczowodów, pęcherza moczowego i cewki moczowej

  • Uwaga: Dozwolone są guzy o mieszanej histologii, jeśli dominującym typem histologicznym jest rak urotelialny
  • Uwaga: rak drobnokomórkowy lub rak neuroendokrynny nie jest dozwolony, jeśli jest dominujący
• Pacjenci muszą mieć nawrót choroby po jakimkolwiek wcześniejszym schemacie chemioterapii opartej na platynie
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1 ocenioną za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI)
• Stan sprawności ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Pacjenci muszą mieć oczekiwaną długość życia większą lub równą 12 tygodni
• Leukocyty >= 2500/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 8 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (jednakże pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy =< 3 x GGN mogą zostać włączeni)
• Aminotransferaza asparaginianowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x GGN (AspAT i (lub) AlAT = < 5 x GGN u pacjentów z niewydolnością wątroby uwikłanie)
• Fosfataza alkaliczna =< 2,5 x GGN (=< 5 +/- GGN dla pacjentów z udokumentowanym zajęciem wątroby lub przerzutami do kości)

• Klirens kreatyniny >= 30 ml/min/1,73 m^2 przez Cockcroft-Gault

  • Według uznania lekarza prowadzącego, 24-godzinny klirens kreatyniny w moczu można uzyskać i wykorzystać jako złoty standard, jeśli klirens kreatyniny metodą Cockcrofta-Gaulta wynosi < 30 i uniemożliwia włączenie pacjenta do badania
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN (dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe, takie jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna, powinni być w stabilnej dawce)
• Pacjenci muszą dostarczyć tkankę z archiwalnej próbki guza (pobranej w ciągu 2 lat od wizyty przesiewowej) lub nowo uzyskanej biopsji gruboigłowej, punktowej lub wycinającej zmiany guza, jeśli zostanie to uznane za stosunkowo bezpieczne i technicznie wykonalne

• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku; jeśli wynik testu moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy;

  • Podawanie atezolizumabu może mieć niekorzystny wpływ na ciążę i stwarza ryzyko dla płodu ludzkiego, w tym śmierć zarodka; CYT107 nie był jeszcze badany pod kątem szkodliwego działania na rozrodczość i może narażać na to samo ryzyko; kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, na czas udziału w badaniu i przez 5 miesięcy (150 dni) po przyjęciu ostatniej dawki badania agent; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

• Pacjenci z pozytywnym wynikiem badania na obecność ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) mogą wziąć udział w badaniu, ale pacjenci z HIV muszą mieć:

  • Stabilny schemat wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (HAART)
  • Brak wymogu jednoczesnego stosowania antybiotyków lub leków przeciwgrzybiczych w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym
  • Liczba CD4 powyżej 250 komórek/ml i niewykrywalne miano wirusa HIV w standardowych testach opartych na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR)

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego lub po wcześniejszym przeszczepieniu narządu miąższowego
• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 2 tygodni (4 tygodnie w przypadku nitrozomocznika lub ogólnoustrojowej mitomycyny C) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

• Pacjenci, którzy otrzymali więcej niż 2 schematy ogólnoustrojowej chemioterapii cytotoksycznej z powodu raka urotelialnego z przerzutami

  • Uwaga: wcześniejsza chemioterapia okołooperacyjna jest dozwolona i nie jest liczona jako linia leczenia, jeśli u pacjenta wystąpił nawrót >= 12 miesięcy później i otrzymał dodatkową chemioterapię opartą na związkach platyny z powodu choroby przerzutowej

• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych (innych niż łysienie) spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej (tj. z resztkową toksycznością > 1. stopnia); jednakże dozwolone są następujące terapie:

  • Hormonalna terapia zastępcza lub doustne środki antykoncepcyjne
  • Terapia ziołowa >= 1 tydzień przed rozpoczęciem badanego leczenia (leczenie ziołowe przeznaczone jako terapia przeciwnowotworowa musi zostać przerwane co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem badanego leczenia)
  • Radioterapia paliatywna przerzutów do kości > 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie przeciwciałem terapeutycznym anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub środkami ukierunkowanymi na szlak

  • Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie anty-CTLA-4, mogą zostać włączeni, pod warunkiem spełnienia następujących wymagań:

    • Minimum 12 tygodni od pierwszej dawki anty-CTLA-4 i > 6 tygodni od ostatniej dawki
    • Brak historii poważnych działań niepożądanych związanych z układem odpornościowym anty-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stopień 3 i 4)
• Pacjenci, którzy otrzymywali leczenie jakimkolwiek innym badanym lekiem w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Pacjenci, którzy otrzymali leczenie układowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem [IFN]-alfa lub interleukiną [IL]-2) w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

• Pacjenci, którzy byli leczeni ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem (> 10 mg/dobę lub równoważną), cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem

  • Pacjenci, którzy otrzymali doraźnie, małe dawki ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności), mogą zostać włączeni do badania.
  • Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub niedoczynnością kory nadnerczy

• Pacjenci przyjmujący terapię bisfosfonianami z powodu objawowej hiperkalcemii

  • Uwaga: dozwolone jest stosowanie terapii bisfosfonianami z innych powodów (np. przerzuty do kości lub osteoporoza)

• Pacjenci z rozpoznanym pierwotnym nowotworem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub objawowymi przerzutami do OUN są wykluczeni z następujących wyjątków:

  • Pacjenci z bezobjawową, nieleczoną chorobą OUN mogą zostać włączeni, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

    • Ocenialna lub mierzalna choroba poza OUN
    • Brak przerzutów do pnia mózgu, śródmózgowia, mostu, rdzenia, móżdżku lub w odległości do 10 mm od aparatu wzrokowego (nerwy wzrokowe i skrzyżowanie)
    • Brak historii krwotoku śródczaszkowego lub krwotoku do rdzenia kręgowego
    • Brak ciągłego zapotrzebowania na deksametazon w chorobie OUN; dopuszczeni są pacjenci przyjmujący stabilną dawkę leków przeciwdrgawkowych
    • Brak resekcji neurochirurgicznej lub biopsji mózgu w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

  • Pacjenci z bezobjawowymi leczonymi przerzutami do OUN mogą zostać włączeni do badania, pod warunkiem spełnienia wszystkich wymienionych powyżej kryteriów, a także:

    • Radiograficzne wykazanie poprawy po zakończeniu terapii ukierunkowanej na OUN i brak dowodów na przejściową progresję między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem radiograficznym
    • Brak promieniowania stereotaktycznego lub promieniowania całego mózgu w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
    • Przesiewowe badanie radiologiczne OUN >= 4 tyg. od zakończenia radioterapii i >= 2 tyg. od odstawienia kortykosteroidów
  • Uwaga: Pacjenci z przerzutami do OUN włączeni do badania muszą również mieć wykonane obrazowanie MRI mózgu we wszystkich standardowych punktach czasowych oceny radiologicznej
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na produkty zawierające komórki jajnika chomika chińskiego lub inne rekombinowane ludzkie przeciwciała
• Pacjenci, u których w przeszłości występowały ciężkie reakcje alergiczne, anafilaktyczne lub inne reakcje nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne

• Pacjenci ze znaną klinicznie istotną chorobą wątroby, w tym aktywnym wirusowym, alkoholowym lub innym zapaleniem wątroby; marskość; stłuszczenie wątroby/niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD)/niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH); i dziedziczna choroba wątroby

  • Pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HBc [przeciwciało przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B]) kwalifikują się
  • Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV
• Pacjenci z czynną podstawową chorobą autoimmunologiczną, wymagający ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego (doustny prednizon > 10 mg/dobę lub odpowiednik). Dozwolone są miejscowe, wziewne lub dostawowe steroidy lub fizjologiczna substytucja hormonalna (insulina, lewotyroksyna itp.). Pacjenci z historią choroby autoimmunologicznej, która obecnie nie jest aktywna, wymagają konsultacji z głównym badaczem protokołu (PI) i/lub Centrum Koordynacyjnym Cancer Immunotherapy Trials Network (CITN)
• Pacjenci z idiopatycznym włóknieniem płuc w wywiadzie, zapaleniem płuc (w tym wywołanym lekami), organizującym się zapaleniem płuc (zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogennie organizującym się zapaleniem płuc itp.) dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Pacjenci, u których rozpoznano dodatkowe nowotwory złośliwe inne niż UBC w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; wyjątki obejmują nowotwory o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu i leczone z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (np. raki skóry nieczerniakowate) lub zlokalizowanego raka prostaty leczonego z zamiarem wyleczenia i braku nawrotu antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) lub przypadkowego raka prostaty
• Pacjenci z czynną gruźlicą (TB)
• Pacjenci z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych

• Pacjenci, u których wystąpiły ciężkie zakażenia w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc;

  • Wyjątek: niepowikłane zakażenie dróg moczowych nie będzie uważane za ciężkie zakażenie u tych pacjentów
• Pacjenci, u których w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wystąpiły objawy przedmiotowe lub podmiotowe zakażenia
• Pacjenci, którzy otrzymywali antybiotyki doustnie lub dożylnie w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc)
• Pacjenci poddawani poważnemu zabiegowi chirurgicznemu, innemu niż diagnostycznemu, w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywaniem konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania

• Pacjenci, którzy otrzymali żywą, atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidują, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana w trakcie badania i do 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu.

  • Szczepienie przeciw grypie powinno odbywać się wyłącznie w sezonie grypowym (w przybliżeniu od października do marca); pacjenci nie mogą otrzymać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania ani w dowolnym momencie w trakcie badania
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association), niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego (w ciągu ostatnich 6 miesięcy) lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczyłoby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badań
• Więźniowie lub osoby przetrzymywane przymusowo (niedobrowolnie uwięzione) w celu leczenia choroby psychicznej lub medycznej (np. zakaźnej)