Атезолизумаб и CYT107 при лечении участников с местнораспространенной, неоперабельной или метастатической уротелиальной карциномой

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную местно-распространенную/неоперабельную или метастатическую уротелиальную карциному мочевого пузыря (УБК), включая почечную лоханку, мочеточники, мочевой пузырь и уретру.

  • Примечание. Опухоли со смешанной гистологией допускаются, если преобладающей гистологией является уротелиальная карцинома.
  • Примечание. Мелкоклеточная или нейроэндокринная карцинома не допускается, если преобладает
• Пациенты должны иметь рецидив заболевания после любого предшествующего режима химиотерапии на основе платины.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1, оцененное с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).
• Статус производительности ECOG = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть больше или равна 12 неделям.
• Лейкоциты >= 2500/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 8 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (однако могут быть зарегистрированы пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке = < 3 x ULN)
• Аспартатаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ULN (AST и/или ALT = < 5 x ULN для пациентов с печенью участие)
• Щелочная фосфатаза = < 2,5 x ВГН (= < 5 +/- ВГН для пациентов с подтвержденным поражением печени или метастазами в костях)

• Клиренс креатинина >= 30 мл/мин/1,73 m^2 от Кокрофта-Голта

  • По усмотрению лечащего врача можно получить 24-часовой клиренс креатинина в моче и использовать его в качестве золотого стандарта, если клиренс креатинина по Кокрофту-Голту < 30 и препятствует включению пациента в исследование.
• Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН (это относится только к пациентам, которые не получают терапевтические антикоагулянты; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, такие как низкомолекулярный гепарин или варфарин, должны быть в стабильной дозе)
• Пациенты должны предоставить ткань из архивного образца опухоли (полученного в течение 2 лет после визита для скрининга) или недавно полученную пункционную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения, если это считается относительно безопасным и технически осуществимым.

• Женщины-пациенты детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого агента(ов); если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность;

  • Введение атезолизумаба может оказывать неблагоприятное влияние на течение беременности и представляет риск для плода человека, включая эмбриолетальность; CYT107 еще не тестировался на репродуктивную токсичность и может подвергаться такому же риску; женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 5 месяцев (150 дней) после последней дозы исследования. агент; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Пациенты должны иметь возможность понимать и быть готовы подписать письменный документ информированного согласия

• Пациенты с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) допускаются к исследованию, но ВИЧ-положительные пациенты должны иметь:

  • Стабильный режим высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ)
  • Нет необходимости в одновременном назначении антибиотиков или противогрибковых препаратов для профилактики оппортунистических инфекций.
  • Количество CD4 выше 250 клеток/мкл и неопределяемая вирусная нагрузка ВИЧ в стандартных тестах на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР)

Критерий исключения:

• Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией костного мозга или предшествующей трансплантацией паренхиматозных органов
• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 2 недель (4 недели для нитрозомочевины или системного митомицина С) до начала исследуемого лечения.

• Пациенты, получившие более 2 схем системной цитотоксической химиотерапии по поводу метастатической уротелиальной карциномы

  • Примечание. Предшествующая периоперационная химиотерапия разрешена и не считается линией терапии, если у пациента возник рецидив >= 12 месяцев спустя и он получил дополнительную химиотерапию на основе препаратов платины по поводу метастатического заболевания.

• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений (кроме алопеции) из-за препаратов, введенных более 4 недель назад (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени); однако разрешены следующие методы лечения:

  • Заместительная гормональная терапия или оральные контрацептивы
  • Травяная терапия >= за 1 неделю до начала исследуемого лечения (лечение травами, предназначенное для противораковой терапии, должно быть прекращено по крайней мере за 1 неделю до начала исследуемого лечения)
  • Паллиативная лучевая терапия при метастазах в кости > 2 недель до начала исследуемого лечения

• Пациенты, ранее получавшие лечение анти-PD-1 или анти-PD-L1 терапевтическими антителами, или агентами, воздействующими на пути

  • Пациенты, ранее получавшие лечение анти-CTLA-4, могут быть включены в исследование при соблюдении следующих требований:

    • Минимум 12 недель после первой дозы анти-CTLA-4 и > 6 недель после последней дозы
    • Отсутствие в анамнезе тяжелых побочных эффектов, связанных с иммунной системой, от анти-CTLA-4 (Национальный институт рака [NCI] Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] класс 3 и 4)
• Пациенты, получавшие лечение любым другим исследуемым препаратом в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
• Пациенты, получавшие лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон [IFN]-альфа или интерлейкин [IL]-2) в течение 6 недель до начала исследуемого лечения.

• Пациенты, которые получали лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон (> 10 мг/день или эквивалент), циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 за несколько недель до начала исследуемого лечения

  • В исследование могут быть включены пациенты, которые получали острые низкие дозы системных иммунодепрессантов (например, однократную дозу дексаметазона от тошноты).
  • Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизона) у пациентов с ортостатической гипотензией или недостаточностью коры надпочечников.

• Пациенты, принимающие бисфосфонаты по поводу симптоматической гиперкальциемии

  • Примечание. Разрешено использование терапии бисфосфонатами по другим причинам (например, при метастазах в кости или остеопорозе).

• Исключаются пациенты с известными первичными злокачественными новообразованиями центральной нервной системы (ЦНС) или симптоматическими метастазами в ЦНС, за следующими исключениями:

  • Пациенты с бессимптомным нелеченным заболеванием ЦНС могут быть включены в исследование при соблюдении всех следующих критериев:

    • Поддающееся оценке или измерению заболевание за пределами ЦНС
    • Нет метастазов в ствол головного мозга, средний мозг, мост, продолговатый мозг, мозжечок или в пределах 10 мм от зрительного аппарата (зрительные нервы и хиазма)
    • Отсутствие в анамнезе внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг
    • Нет постоянной потребности в дексаметазоне при заболеваниях ЦНС; допускаются пациенты, получающие стабильную дозу противосудорожных препаратов
    • Отсутствие нейрохирургической резекции или биопсии головного мозга в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.

  • Пациенты с метастазами в ЦНС, пролеченные бессимптомно, могут быть зачислены при условии соблюдения всех перечисленных выше критериев, а также следующих условий:

    • Рентгенологическая демонстрация улучшения после завершения терапии, направленной на ЦНС, и отсутствие признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым рентгенографическим исследованием.
    • Отсутствие стереотаксического облучения или облучения всего головного мозга в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
    • Скрининговое рентгенографическое исследование ЦНС >= 4 недель после завершения лучевой терапии и >= 2 недель после прекращения приема кортикостероидов
  • Примечание. Пациенты с метастазами в ЦНС, включенные в исследование, также должны пройти МРТ головного мозга во все стандартные моменты времени радиологического обследования.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к клеточным продуктам яичников китайского хомяка или другим рекомбинантным человеческим антителам.
• Пациенты с тяжелыми аллергическими, анафилактическими или другими реакциями гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.

• Пациенты с известным клинически значимым заболеванием печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит; цирроз печени; жировая дистрофия печени/неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)/неалкогольный стеатогепатит (НАСГ); и наследственное заболевание печени

  • Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией гепатита В (определяемой как наличие отрицательного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительный результат теста на антитела к HBc [антитела к ядерному антигену гепатита В]) имеют право на участие.
  • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.
• Пациенты с активным фоновым аутоиммунным заболеванием, нуждающиеся в системных иммунодепрессантах (пероральный преднизолон > 10 мг/день или эквивалент). Разрешены местные, ингаляционные или внутрисуставные стероиды или физиологическая замена эндокринной системы (инсулин, левотироксин и т. д.). Пациенты с аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое в настоящее время не активно, требуют консультации с главным исследователем протокола (PI) и/или Координационным центром Сети испытаний иммунотерапии рака (CITN).
• Пациенты с идиопатическим легочным фиброзом, пневмонитом (в том числе вызванным лекарствами), организующейся пневмонией (облитерирующий бронхиолит, криптогенная организующаяся пневмония и т. д.) или признаками активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки; в анамнезе допускается лучевой пневмонит в поле облучения (фиброз)
• Пациенты, у которых в течение 2 лет до начала исследуемого лечения были выявлены дополнительные злокачественные новообразования, кроме UBC; исключения включают злокачественные новообразования с незначительным риском метастазирования или смерти и лечение с ожидаемым излечивающим исходом (например, немеланоматозный рак кожи) или локализованный рак предстательной железы, леченный с целью излечения и отсутствием рецидива простат-специфического антигена (ПСА) или случайного рака предстательной железы.
• Больные активным туберкулезом (ТБ)
• Пациенты с лептоменингиальной болезнью

• Пациенты с тяжелыми инфекциями в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии;

  • Исключение: неосложненная инфекция мочевыводящих путей не будет считаться тяжелой инфекцией у этих пациентов.
• Пациенты с признаками или симптомами инфекции в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.
• Пациенты, получавшие пероральные или внутривенные антибиотики в течение 2 недель до начала исследуемого лечения; пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), имеют право
• Пациенты, которым в течение 28 дней до начала исследуемого лечения или предвидению необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования предстоит серьезное хирургическое вмешательство, не связанное с диагностикой.

• Пациенты, получившие живую аттенуированную вакцину в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или предполагающие, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования и в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.

  • Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа (примерно с октября по март); пациенты не должны получать живую аттенуированную гриппозную вакцину в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или в любое время во время исследования.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность (класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, недавно перенесенный инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев) или психическое заболевание/социальные ситуации, которые будет ограничивать соблюдение требований исследования
• Заключенные или субъекты, принудительно задержанные (недобровольно заключенные) для лечения психиатрического или медицинского (например, инфекционного) заболевания