Atezolizumab och CYT107 vid behandling av deltagare med lokalt avancerad, inoperabel eller metastaserad urothelial karcinom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt dokumenterat lokalt avancerat/inoperabelt eller metastaserande urothelial bladder carcinom (UBC), inklusive njurbäcken, urinledare, urinblåsa och urinrör

  • Obs: Blandhistologitumörer tillåtna om den dominerande histologin är urotelialt karcinom
  • Obs: Småcelligt eller neuroendokrint karcinom är inte tillåtet om det dominerar
• Patienter måste ha återkommande sjukdom efter någon tidigare platinabaserad kemoterapiregim
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1 bedömd med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT)
• ECOG-prestandastatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Patienterna måste ha en förväntad livslängd på mer eller lika med 12 veckor
• Leukocyter >= 2 500/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 000/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 8 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (dock kan patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivå =< 3 x ULN inkluderas)
• Aspartataminotransferas (ALT) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 x ULN (ASAT och/eller ALT=< 5 x ULN för patienter med lever medverkan)
• Alkaliskt fosfatas =< 2,5 x ULN (=< 5 +/- ULN för patienter med dokumenterad leverpåverkan eller benmetastaser)

• Kreatininclearance >= 30 ml/min/1,73 m^2 av Cockcroft-Gault

  • Enligt den behandlande läkarens gottfinnande kan ett 24-timmars urinkreatininclearance erhållas och användas som guldstandard om kreatininclearance av Cockcroft-Gault är < 30, och förhindrar att patienten registreras i studien.
• International normalized ratio (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (detta gäller endast patienter som inte får terapeutisk antikoagulering; patienter som får terapeutisk antikoagulering, såsom lågmolekylärt heparin eller warfarin, bör på en stabil dos)
• Patienterna måste tillhandahålla vävnad från ett arkivtumörprov (erhållet inom 2 år från screeningbesöket) eller nyligen erhållen kärna, stans eller excisionsbiopsi av en tumörskada om det bedöms vara relativt säkert och tekniskt genomförbart

• Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar innan de får den första dosen av studiemedel; om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas;

  • Administrering av atezolizumab kan ha en negativ effekt på graviditeten och utgöra en risk för det mänskliga fostret, inklusive embryodödlighet; CYT107 har inte testats för reproduktionstoxicitet ännu och kan utsättas för samma risk; kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart, under hela studiedeltagandet och i 5 månader (150 dagar) efter den sista studiedosen ombud; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Patienter måste ha förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

• Patienter som är positiva för humant immunbristvirus (HIV) är tillåtna i studien, men HIV-positiva patienter måste ha:

  • En stabil regim av högaktiv antiretroviral terapi (HAART)
  • Inget krav på samtidiga antibiotika eller svampdödande medel för att förebygga opportunistiska infektioner
  • Ett CD4-antal över 250 celler/mcL och en odetekterbar HIV-virusbelastning på standardpolymeraskedjereaktion (PCR)-baserade tester

Exklusions kriterier:

• Patienter med tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation
• Patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 2 veckor (4 veckor för nitrosoureas eller systemiskt mitomycin C) innan studiebehandlingen påbörjades

• Patienter som har fått mer än 2 systemiska cytotoxiska kemoterapiregimer för metastaserande uroteliala karcinom

  • Obs: Tidigare perioperativ kemoterapi är tillåten och räknas inte som en behandlingslinje om patienten återfaller >= 12 månader senare och fått ytterligare platinabaserad kemoterapi för metastaserande sjukdom

• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar (andra än alopeci) på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare (d.v.s. har kvarvarande toxicitet > grad 1); dock är följande terapier tillåtna:

  • Hormonersättningsterapi eller orala preventivmedel
  • Örtbehandling >= 1 vecka innan studiebehandlingen påbörjas (växtbaserad behandling avsedd som anticancerterapi måste avbrytas minst 1 vecka innan studiebehandlingen påbörjas)
  • Palliativ strålbehandling för skelettmetastaser > 2 veckor före påbörjad studiebehandling

• Patienter som tidigare har fått behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar eller medel som riktar sig mot vägen

  • Patienter som har fått tidigare behandling med anti-CTLA-4 kan inskrivas, förutsatt att följande krav är uppfyllda:

    • Minst 12 veckor från den första dosen av anti-CTLA-4 och > 6 veckor från den sista dosen
    • Ingen historia av allvarliga immunrelaterade biverkningar från anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 3 och 4)
• Patienter som har fått behandling med något annat prövningsmedel inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas
• Patienter som har fått behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon [IFN]-alfa eller interleukin [IL]-2) inom 6 veckor innan studiebehandlingen påbörjas

• Patienter som har fått behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive, men inte begränsat till, prednison (> 10 mg/dag eller motsvarande), cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor (anti-TNF) inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas

  • Patienter som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. en engångsdos av dexametason mot illamående) kan inkluderas
  • Användning av inhalerade kortikosteroider och mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni eller binjurebarkinsufficiens är tillåten

• Patienter som tar bisfosfonatbehandling för symtomatisk hyperkalcemi

  • Obs: Användning av bisfosfonatterapi av andra skäl (t.ex. benmetastaser eller osteoporos) är tillåten

• Patienter med känd malignitet i det primära centrala nervsystemet (CNS) eller symtomatiska CNS-metastaser är uteslutna, med följande undantag:

  • Patienter med asymtomatisk obehandlad CNS-sjukdom kan inkluderas, förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:

    • Evaluerbar eller mätbar sjukdom utanför CNS
    • Inga metastaser till hjärnstammen, mellanhjärnan, pons, medulla, lillhjärnan eller inom 10 mm från den optiska apparaten (synnerver och chiasm)
    • Ingen historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning
    • Inget pågående krav på dexametason för CNS-sjukdom; patienter på en stabil dos antikonvulsiva medel är tillåtna
    • Ingen neurokirurgisk resektion eller hjärnbiopsi inom 28 dagar före påbörjad studiebehandling

  • Patienter med asymtomatiskt behandlade CNS-metastaser kan inkluderas, förutsatt att alla kriterier som anges ovan är uppfyllda samt följande:

    • Radiografisk demonstration av förbättring efter avslutad CNS-riktad terapi och inga tecken på interimistisk progression mellan slutförandet av CNS-riktad terapi och screeningradiografiska studien
    • Ingen stereotaktisk strålning eller strålning från hela hjärnan inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
    • Screening CNS-röntgenstudie >= 4 veckor från avslutad strålbehandling och >= 2 veckor från utsättande av kortikosteroider
  • Obs: Patienter med CNS-metastaser som registrerats för försök måste också ha en hjärn-MRT-undersökning vid alla vanliga radiologiska utvärderingstidpunkter
• Patienter med känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller andra rekombinanta humana antikroppar
• Patienter som har en historia av allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner

• Patienter med känd kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive aktiv viral, alkoholisk eller annan hepatit; cirros; fettlever/icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD)/icke-alkoholisk steatohepatit (NASH); och ärftlig leversjukdom

  • Patienter med tidigare eller löst hepatit B-infektion (definierad som att de har ett negativt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test och ett positivt anti-HBc-antikroppstest [antikropp mot hepatit B-kärnantigen]) är berättigade
  • Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA)
• Patienter med aktiv underliggande autoimmun sjukdom som kräver systemisk immunsuppressiv medicinering (oral prednison > 10 mg/dag eller motsvarande). Aktuella, inhalerade eller intraartikulära steroider eller fysiologiska endokrina ersättningar (insulin, levotyroxin, etc.) är tillåtna. Patienter med en historia av autoimmun sjukdom som för närvarande inte är aktiv kräver samråd med protokollets huvudutredare (PI) och/eller Cancer Immunotherapy Trials Network (CITN) Coordinating Center
• Patienter som har en historia av idiopatisk lungfibros, pneumonit (inklusive läkemedelsinducerad), organiserande lunginflammation (bronchiolit obliterans, kryptogen organiserande pneumoni, etc.), eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen; historia av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten
• Patienter som har känt till andra maligniteter än UBC inom 2 år innan studiebehandlingen påbörjades; undantag inkluderar maligniteter med en försumbar risk för metastasering eller död och som behandlas med förväntat läkande resultat (t.ex. icke-melanomatös hudcancer), eller lokaliserad prostatacancer behandlad med kurativ avsikt och frånvaro av prostataspecifikt antigen (PSA) återfall eller tillfällig prostatacancer
• Patienter med aktiv tuberkulos (TB)
• Patienter som har leptomeningeal sjukdom

• Patienter som har allvarliga infektioner inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation;

  • Undantag: Okomplicerad urinvägsinfektion kommer inte att betraktas som en allvarlig infektion hos dessa patienter
• Patienter som har tecken eller symtom på infektion inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas
• Patienter som har fått oral eller IV antibiotika inom 2 veckor före påbörjad studiebehandling; patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förebygga en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) är berättigade
• Patienter som genomgår ett större kirurgiskt ingrepp, annat än för diagnos, inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas eller förväntar sig behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång

• Patienter som har fått ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling eller förväntar sig att ett sådant levande, försvagat vaccin kommer att behövas under studien och upp till 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab.

  • Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen (ungefär oktober till mars); patienter får inte få levande, försvagat influensavaccin inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas eller någon gång under studien
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller IV), instabil angina pectoris, hjärtarytmi, nyligen genomförd hjärtinfarkt (inom de senaste 6 månaderna) eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Fångar eller försökspersoner som är tvångsfängslade (ofrivilligt fängslade) för behandling av antingen en psykiatrisk eller medicinsk (t.ex. infektionssjukdom) sjukdom