Atezolizumab y CYT107 en el tratamiento de participantes con carcinoma urotelial localmente avanzado, inoperable o metastásico

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener carcinoma de vejiga urotelial (UBC) localmente avanzado/inoperable o metastásico documentado histológica o citológicamente, incluida la pelvis renal, los uréteres, la vejiga urinaria y la uretra.

  • Nota: Se permiten tumores de histología mixta si la histología predominante es carcinoma urotelial
  • Nota: no se permite el carcinoma de células pequeñas o neuroendocrino si es predominante
• Los pacientes deben tener enfermedad recurrente después de cualquier régimen previo de quimioterapia basado en platino
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1 evaluada mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN)
• Estado funcional ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Los pacientes deben tener una expectativa de vida mayor o igual a 12 semanas
• Leucocitos >= 2500/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 8 g/dL
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) (sin embargo, se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica = < 3 x ULN)
• Aspartato aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 3 x ULN (AST y/o ALT=< 5 x ULN para pacientes con enfermedad hepática) intervención)
• Fosfatasa alcalina =< 2,5 x ULN (=< 5 +/- ULN para pacientes con compromiso hepático documentado o metástasis óseas)

• Depuración de creatinina >= 30 ml/min/1,73 m ^ 2 por Cockcroft-Gault

  • A discreción del médico tratante, se podría obtener un aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas y utilizarlo como estándar de oro si el aclaramiento de creatinina por Cockcroft-Gault es < 30 y evita que el paciente se inscriba en el ensayo.
• Índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN (esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica, como heparina de bajo peso molecular o warfarina, deben ser en una dosis estable)
• Los pacientes deben proporcionar tejido de una muestra tumoral de archivo (obtenida dentro de los 2 años posteriores a la visita de selección) o una biopsia por escisión, sacabocados o punción recién obtenida de una lesión tumoral si se considera relativamente seguro y técnicamente factible.

• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas antes de recibir la primera dosis de los agentes del estudio; si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero;

  • La administración de atezolizumab puede tener un efecto adverso sobre el embarazo y supone un riesgo para el feto humano, incluida la embrioletalidad; CYT107 aún no ha sido probado para toxicidad reproductiva y puede exponer al mismo riesgo; las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, mientras dure la participación en el estudio y durante 5 meses (150 días) después de la última dosis del estudio agente; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden participar en el estudio, pero los pacientes positivos para el VIH deben tener:

  • Un régimen estable de terapia antirretroviral de gran actividad (HAART)
  • No se requieren antibióticos o agentes antifúngicos concurrentes para la prevención de infecciones oportunistas
  • Un recuento de CD4 superior a 250 células/mcL y una carga viral del VIH indetectable en las pruebas estándar basadas en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)

Criterio de exclusión:

• Pacientes con trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 2 semanas (4 semanas para nitrosoureas o mitomicina C sistémica) antes del inicio del tratamiento del estudio

• Pacientes que han recibido más de 2 regímenes de quimioterapia citotóxica sistémica para el carcinoma urotelial metastásico

  • Nota: Se permite la quimioterapia perioperatoria previa y no se cuenta como una línea de terapia si el paciente recayó >= 12 meses después y recibió quimioterapia adicional basada en platino para la enfermedad metastásica.

• Pacientes que no se han recuperado de los eventos adversos (aparte de la alopecia) debido a los agentes administrados más de 4 semanas antes (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1); sin embargo, se permiten las siguientes terapias:

  • Terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales
  • Tratamiento a base de hierbas >= 1 semana antes del inicio del tratamiento del estudio (el tratamiento a base de hierbas destinado a tratar el cáncer debe interrumpirse al menos 1 semana antes del inicio del tratamiento del estudio)
  • Radioterapia paliativa para metástasis óseas > 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio

• Pacientes que han recibido tratamiento previo con anticuerpos terapéuticos anti-PD-1 o anti-PD-L1, o agentes dirigidos a la vía

  • Se podrán inscribir pacientes que hayan recibido tratamiento previo con anti-CTLA-4, siempre que se cumplan los siguientes requisitos:

    • Mínimo de 12 semanas desde la primera dosis de anti-CTLA-4 y > 6 semanas desde la última dosis
    • Sin antecedentes de efectos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario por anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grados 3 y 4)
• Pacientes que hayan recibido tratamiento con cualquier otro agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Pacientes que hayan recibido tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón [IFN]-alfa o interleucina [IL]-2) dentro de las 6 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio

• Pacientes que hayan recibido tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona (> 10 mg/día o equivalente), ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti TNF]) dentro de los 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio

  • Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden inscribirse
  • Se permite el uso de corticosteroides inhalados y mineralocorticoides (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.

• Pacientes que toman terapia con bisfosfonatos para la hipercalcemia sintomática

  • Nota: Se permite el uso de la terapia con bisfosfonatos por otros motivos (p. ej., metástasis ósea u osteoporosis).

• Se excluyen los pacientes con cáncer primario conocido del sistema nervioso central (SNC) o metástasis sintomáticas del SNC, con las siguientes excepciones:

  • Se pueden inscribir pacientes con enfermedad del SNC asintomática no tratada, siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

    • Enfermedad evaluable o medible fuera del SNC
    • Sin metástasis en el tronco encefálico, el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo, el cerebelo o dentro de los 10 mm del aparato óptico (nervios ópticos y quiasma)
    • Sin antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal
    • No hay requerimiento continuo de dexametasona para la enfermedad del SNC; se permiten pacientes con una dosis estable de anticonvulsivos
    • Sin resección neuroquirúrgica o biopsia cerebral dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio

  • Se pueden inscribir pacientes con metástasis del SNC asintomáticas tratadas, siempre que se cumplan todos los criterios enumerados anteriormente, así como los siguientes:

    • Demostración radiográfica de mejoría al completar la terapia dirigida al SNC y sin evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección
    • Sin radiación estereotáctica o radiación de todo el cerebro dentro de los 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio
    • Estudio radiográfico de detección del SNC >= 4 semanas desde la finalización de la radioterapia y >= 2 semanas desde la interrupción de los corticosteroides
  • Nota: Los pacientes con metástasis del SNC inscritos en el ensayo también deben tener una resonancia magnética del cerebro en todos los puntos de tiempo de evaluación radiológica estándar
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes
• Pacientes que tienen antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.

• Pacientes con enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida la hepatitis viral activa, alcohólica u otra; cirrosis; hígado graso/enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD)/esteatohepatitis no alcohólica (NASH); y enfermedad hepática hereditaria

  • Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc [anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B] positiva) son elegibles
  • Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC
• Pacientes con enfermedad autoinmune subyacente activa que requieran medicación inmunosupresora sistémica (prednisona oral > 10 mg/día o equivalente). Se permiten esteroides tópicos, inhalados o intraarticulares o reemplazo endocrino fisiológico (insulina, levotiroxina, etc.). Los pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune que actualmente no está activa requieren consulta con el investigador principal del protocolo (PI) y/o el Centro de Coordinación de la Red de Ensayos de Inmunoterapia del Cáncer (CITN)
• Pacientes que tienen antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en una tomografía computarizada de tórax de detección; se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
• Pacientes que han conocido otras neoplasias malignas distintas de UBC dentro de los 2 años antes del inicio del tratamiento del estudio; las excepciones incluyen neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y tratadas con un resultado curativo esperado (p. ej., cánceres de piel no melanomatosos), o cáncer de próstata localizado tratado con intención curativa y ausencia de recaída del antígeno prostático específico (PSA) o cáncer de próstata incidental
• Pacientes con tuberculosis activa (TB)
• Pacientes que tienen enfermedad leptomeníngea

• Pacientes que tengan infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluidas, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave;

  • Excepción: la infección del tracto urinario no complicada no se considerará una infección grave en estos pacientes.
• Pacientes que presenten signos o síntomas de infección en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Pacientes que hayan recibido antibióticos orales o intravenosos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles
• Pacientes que se someten a un procedimiento quirúrgico mayor, que no sea para diagnóstico, dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio

• Pacientes que hayan recibido una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o que anticipan que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio y hasta 5 meses después de la última dosis de atezolizumab.

  • La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo); los pacientes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o en cualquier momento durante el estudio
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de la New York Heart Association), angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, infarto de miocardio reciente (en los últimos 6 meses) o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Prisioneros o sujetos que son detenidos obligatoriamente (encarcelados involuntariamente) para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o médica (por ejemplo, infecciosa)