Atezolizumab og CYT107 i behandling av deltakere med lokalt avansert, inoperabelt eller metastatisk urothelial karsinom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk dokumentert lokalt avansert/inoperabel eller metastatisk urotelial blærekarsinom (UBC), inkludert nyrebekken, urinledere, urinblære og urinrør

  • Merk: Blandede histologiske svulster tillatt hvis den dominerende histologien er urotelialt karsinom
  • Merk: Småcellet eller nevroendokrint karsinom er ikke tillatt hvis det er dominerende
• Pasienter må ha tilbakevendende sykdom etter et tidligere platinabasert kjemoterapiregime
• Pasienter må ha målbar sykdom per RECIST 1.1 vurdert ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI)
• ECOG-ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Pasienter må ha en forventet levealder på mer eller lik 12 uker
• Leukocytter >= 2500/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1000/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 8 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (men pasienter med kjent Gilberts sykdom som har serumbilirubinnivå =< 3 x ULN kan bli registrert)
• Aspartat aminotransferase (ALT) (serum glutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 x ULN (AST og/eller ALT=< 5 x ULN for pasienter med lever involvering)
• Alkalisk fosfatase =< 2,5 x ULN (=< 5 +/- ULN for pasienter med dokumentert leverpåvirkning eller benmetastaser)

• Kreatininclearance >= 30 ml/min/1,73 m^2 av Cockcroft-Gault

  • Etter den behandlende legens skjønn, kan en 24-timers urinkreatininclearance oppnås og brukes som gullstandarden hvis kreatininclearance av Cockcroft-Gault er < 30, og forhindrer pasientregistrering i forsøket.
• International normalized ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (dette gjelder bare for pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon, som lavmolekylært heparin eller warfarin, bør på en stabil dose)
• Pasienter må gi vev fra en arkivsvulstprøve (innhentet innen 2 år fra screeningbesøk) eller nylig innhentet kjerne-, punch- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon hvis det anses som relativt trygt og teknisk mulig.

• Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen av studiemiddel(er); hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig;

  • Administrering av atezolizumab kan ha en negativ effekt på graviditet og utgjøre en risiko for det menneskelige fosteret, inkludert embryodødelighet; CYT107 har ikke blitt testet for reproduksjonstoksisitet ennå og kan utsettes for samme risiko; kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 5 måneder (150 dager) etter siste dose av studien middel; hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Pasienter må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

• Pasienter som er positive for humant immunsviktvirus (HIV) er tillatt i studien, men HIV-positive pasienter må ha:

  • Et stabilt regime med høyaktiv antiretroviral terapi (HAART)
  • Ingen krav til samtidige antibiotika eller soppdrepende midler for forebygging av opportunistiske infeksjoner
  • Et CD4-tall over 250 celler/mcL og en ikke-detekterbar HIV-virusbelastning på standard polymerasekjedereaksjon (PCR)-baserte tester

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon
• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 2 uker (4 uker for nitrosourea eller systemisk mitomycin C) før oppstart av studiebehandling

• Pasienter som har mottatt mer enn 2 systemiske cytotoksiske kjemoterapiregimer for metastatisk urotelialt karsinom

  • Merk: Tidligere perioperativ kjemoterapi er tillatt og regnes ikke som en behandlingslinje hvis pasienten fikk tilbakefall >= 12 måneder senere og fikk ytterligere platinabasert kjemoterapi for metastatisk sykdom

• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser (annet enn alopecia) på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1); Følgende terapier er imidlertid tillatt:

  • Hormonerstatningsterapi eller p-piller
  • Urtebehandling >= 1 uke før oppstart av studiebehandling (urtebehandling ment som kreftbehandling må seponeres minst 1 uke før oppstart av studiebehandling)
  • Palliativ strålebehandling for benmetastaser > 2 uker før oppstart av studiebehandling

• Pasienter som har mottatt tidligere behandling med anti-PD-1, eller anti-PD-L1 terapeutisk antistoff, eller pathway-targeting agenter

  • Pasienter som har mottatt tidligere behandling med anti-CTLA-4 kan bli registrert, forutsatt at følgende krav er oppfylt:

    • Minimum 12 uker fra første dose av anti-CTLA-4 og > 6 uker fra siste dose
    • Ingen historie med alvorlige immunrelaterte bivirkninger fra anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 3 og 4)
• Pasienter som har mottatt behandling med andre undersøkelsesmidler innen 4 uker før oppstart av studiebehandling
• Pasienter som har mottatt behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon [IFN]-alfa eller interleukin [IL]-2) innen 6 uker før oppstart av studiebehandlingen

• Pasienter som har fått behandling med systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, prednison (> 10 mg/dag eller tilsvarende), cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling

  • Pasienter som har mottatt akutte, lave doser, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. en engangsdose deksametason mot kvalme) kan bli registrert
  • Bruk av inhalerte kortikosteroider og mineralkortikoider (f.eks. fludrokortison) for pasienter med ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er tillatt

• Pasienter som tar bisfosfonatbehandling for symptomatisk hyperkalsemi

  • Merk: Bruk av bisfosfonatterapi av andre årsaker (f.eks. benmetastaser eller osteoporose) er tillatt

• Pasienter med kjent malignitet i det primære sentralnervesystemet (CNS) eller symptomatiske CNS-metastaser er ekskludert, med følgende unntak:

  • Pasienter med asymptomatisk ubehandlet CNS-sykdom kan bli registrert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

    • Evaluerbar eller målbar sykdom utenfor CNS
    • Ingen metastaser til hjernestammen, midthjernen, pons, medulla, lillehjernen eller innenfor 10 mm fra det optiske apparatet (optiske nerver og chiasme)
    • Ingen historie med intrakraniell blødning eller ryggmargsblødning
    • Ingen pågående krav om deksametason for CNS-sykdom; pasienter på en stabil dose antikonvulsiva er tillatt
    • Ingen nevrokirurgisk reseksjon eller hjernebiopsi innen 28 dager før oppstart av studiebehandling

  • Pasienter med asymptomatisk behandlede CNS-metastaser kan bli registrert, forutsatt at alle kriteriene oppført ovenfor er oppfylt, samt følgende:

    • Radiografisk demonstrasjon av bedring etter fullføring av CNS-rettet terapi og ingen bevis for midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet terapi og screening-radiografisk studie
    • Ingen stereotaktisk stråling eller helhjernestråling innen 28 dager før oppstart av studiebehandling
    • Screening CNS radiografisk studie >= 4 uker fra fullført strålebehandling og >= 2 uker fra seponering av kortikosteroider
  • Merk: Pasienter med CNS-metastaser som er påmeldt til utprøving, må også ha en MR-avbildning av hjernen ved alle standard røntgenologiske evalueringstidspunkter
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor eggstokkceller fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer
• Pasienter som har en historie med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner

• Pasienter med kjent klinisk signifikant leversykdom, inkludert aktiv viral, alkoholisk eller annen hepatitt; skrumplever; fettlever/ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD)/ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH); og arvelig leversykdom

  • Pasienter med tidligere eller løst hepatitt B-infeksjon (definert som å ha en negativ hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistoff mot hepatitt B kjerneantigen] antistofftest) er kvalifisert
  • Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)
• Pasienter med aktiv underliggende autoimmun sykdom som krever systemisk immunsuppressiv medisin (oral prednison > 10 mg/dag eller tilsvarende). Aktuelle, inhalerte eller intraartikulære steroider eller fysiologisk endokrin erstatning (insulin, levotyroksin, etc.) er tillatt. Pasienter med en historie med autoimmun sykdom som for øyeblikket ikke er aktiv krever konsultasjon med protokollens hovedforsker (PI) og/eller Cancer Immunotherapy Trials Network (CITN) Coordinating Center
• Pasienter som har en historie med idiopatisk lungefibrose, pneumonitt (inkludert medikamentindusert), organiserende lungebetennelse (bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse, etc.), eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet; historie med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt
• Pasienter som har kjent andre maligniteter enn UBC innen 2 år før oppstart av studiebehandling; unntak inkluderer maligniteter med en ubetydelig risiko for metastasering eller død og behandlet med forventet kurativt resultat (f.eks. ikke-melanomatøse hudkreft), eller lokalisert prostatakreft behandlet med kurativ hensikt og fravær av prostataspesifikt antigen (PSA) tilbakefall eller tilfeldig prostatakreft
• Pasienter med aktiv tuberkulose (TB)
• Pasienter som har leptomeningeal sykdom

• Pasienter som har alvorlige infeksjoner innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse;

  • Unntak: Ukomplisert urinveisinfeksjon vil ikke anses som en alvorlig infeksjon hos disse pasientene
• Pasienter som har tegn eller symptomer på infeksjon innen 2 uker før oppstart av studiebehandling
• Pasienter som har mottatt oral eller IV antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling; Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forebygge urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdom) er kvalifisert
• Pasienter som har et større kirurgisk inngrep, annet enn for diagnose, innen 28 dager før oppstart av studiebehandling eller forventning om behov for et større kirurgisk inngrep i løpet av studien

• Pasienter som har fått en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling eller forventer at en slik levende, svekket vaksine vil være nødvendig under studien og inntil 5 måneder etter siste dose atezolizumab.

  • Influensavaksinasjon bør kun gis i influensasesongen (omtrent oktober til mars); Pasienter må ikke motta levende, svekket influensavaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling eller på noe tidspunkt under studien
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller IV), ustabil angina pectoris, hjertearytmi, nylig hjerteinfarkt (innen de siste 6 månedene) eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville begrense overholdelse av studiekrav
• Fanger eller forsøkspersoner som er tvangsfengslet (ufrivillig fengslet) for behandling av enten en psykiatrisk eller medisinsk (f.eks. smittsom) sykdom