Atezolizumab og CYT107 til behandling af deltagere med lokalt avanceret, inoperabelt eller metastatisk urothelial carcinom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk dokumenteret lokalt fremskreden/inoperabel eller metastatisk urothelial blærecarcinom (UBC), inklusive nyrebækken, urinledere, urinblære og urinrør

  • Bemærk: Blandede histologiske tumorer tilladt, hvis den dominerende histologi er urothelial carcinom
  • Bemærk: Småcellet eller neuroendokrint karcinom er ikke tilladt, hvis det er fremherskende
• Patienter skal have tilbagevendende sygdom efter et tidligere platinbaseret kemoterapiregime
• Patienter skal have målbar sygdom pr. RECIST 1.1 vurderet ved computertomografi (CT) scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)
• ECOG ydeevnestatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Patienter skal have en forventet levetid på mere eller lig med 12 uger
• Leukocytter >= 2.500/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.000/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 8 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (dog kan patienter med kendt Gilberts sygdom, som har serumbilirubinniveau =< 3 x ULN, tilmeldes)
• Aspartat aminotransferase (ALT) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 x ULN (AST og/eller ALT=< 5 x ULN for patienter med lever) involvering)
• Alkalisk fosfatase =< 2,5 x ULN (=< 5 +/- ULN for patienter med dokumenteret leverpåvirkning eller knoglemetastaser)

• Kreatininclearance >= 30 ml/min/1,73 m^2 af Cockcroft-Gault

  • Efter den behandlende læges skøn kan en 24-timers urin-kreatinin-clearance opnås og bruges som guldstandarden, hvis kreatinin-clearance af Cockcroft-Gault er < 30, og forhindrer patientindskrivning i forsøget
• International normalized ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, såsom lavmolekylært heparin eller warfarin, bør på en stabil dosis)
• Patienter skal levere væv fra en arkivtumorprøve (opnået inden for 2 år fra screeningsbesøget) eller nyligt opnået kerne-, punch- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion, hvis det anses for relativt sikkert og teknisk muligt.

• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer, før de får den første dosis af undersøgelsesmiddel(er); hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet;

  • Administration af atezolizumab kan have en negativ effekt på graviditet og udgøre en risiko for det menneskelige foster, herunder embryodødelighed; CYT107 er endnu ikke testet for reproduktionstoksicitet og kan udsættes for samme risiko; kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 5 måneder (150 dage) efter den sidste dosis af undersøgelsen agent; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Patienterne skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

• Patienter, der er positive for human immundefektvirus (HIV) er tilladt i undersøgelsen, men HIV-positive patienter skal have:

  • Et stabilt regime af højaktiv antiretroviral terapi (HAART)
  • Intet krav om samtidige antibiotika eller svampedræbende midler til forebyggelse af opportunistiske infektioner
  • Et CD4-tal over 250 celler/mcL og en ikke-detekterbar HIV-virusbelastning på standard polymerasekædereaktion (PCR)-baserede tests

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller tidligere solid organtransplantation
• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 2 uger (4 uger for nitrosoureas eller systemisk mitomycin C) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

• Patienter, der har modtaget mere end 2 systemiske cytotoksiske kemoterapiregimer for metastatisk urothelial carcinom

  • Bemærk: Forudgående perioperativ kemoterapi er tilladt og tælles ikke som en behandlingslinje, hvis patienten fik tilbagefald >= 12 måneder senere og modtog yderligere platinbaseret kemoterapi for metastatisk sygdom

• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger (andre end alopeci) på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere (dvs. har resterende toksicitet > grad 1); dog er følgende terapier tilladt:

  • Hormonerstatningsterapi eller orale præventionsmidler
  • Urtebehandling >= 1 uge før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling (urteterapi beregnet som anticancerterapi skal seponeres mindst 1 uge før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling)
  • Palliativ strålebehandling for knoglemetastaser > 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutisk antistof eller pathway-targeting-midler

  • Patienter, der tidligere har modtaget behandling med anti-CTLA-4, kan tilmeldes, forudsat at følgende krav er opfyldt:

    • Minimum 12 uger fra den første dosis af anti-CTLA-4 og > 6 uger fra den sidste dosis
    • Ingen historie med alvorlige immunrelaterede bivirkninger fra anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 3 og 4)
• Patienter, der har modtaget behandling med et hvilket som helst andet forsøgsmiddel inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Patienter, der har modtaget behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon [IFN]-alfa eller interleukin [IL]-2) inden for 6 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen

• Patienter, der har modtaget behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison (> 10 mg/dag eller tilsvarende), cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af studiebehandling

  • Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) kan tilmeldes
  • Brug af inhalerede kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er tilladt

• Patienter, der tager bisfosfonatbehandling for symptomatisk hypercalcæmi

  • Bemærk: Brug af bisfosfonatterapi af andre årsager (f.eks. knoglemetastaser eller osteoporose) er tilladt

• Patienter med kendt malignitet i det primære centralnervesystem (CNS) eller symptomatiske CNS-metastaser er udelukket med følgende undtagelser:

  • Patienter med asymptomatisk ubehandlet CNS-sygdom kan tilmeldes, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

    • Evaluerbar eller målbar sygdom uden for CNS
    • Ingen metastaser til hjernestammen, mellemhjernen, pons, medulla, lillehjernen eller inden for 10 mm fra det optiske apparat (optiske nerver og chiasme)
    • Ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning
    • Intet løbende krav om dexamethason til CNS-sygdom; patienter på en stabil dosis af antikonvulsiva er tilladt
    • Ingen neurokirurgisk resektion eller hjernebiopsi inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

  • Patienter med asymptomatisk behandlede CNS-metastaser kan tilmeldes, forudsat at alle ovennævnte kriterier er opfyldt samt følgende:

    • Radiografisk demonstration af forbedring efter afslutning af CNS-styret terapi og ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutningen af ​​CNS-styret terapi og screening-radiografisk undersøgelse
    • Ingen stereotaktisk stråling eller helhjernestråling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
    • Screening CNS radiografisk undersøgelse >= 4 uger fra afslutning af strålebehandling og >= 2 uger fra seponering af kortikosteroider
  • Bemærk: Patienter med CNS-metastaser, der er indskrevet i forsøget, skal også have en MR-scanning af hjernen på alle standard radiologiske evalueringstidspunkter
• Patienter med kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer
• Patienter, der har en historie med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner

• Patienter med kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis; skrumpelever; fedtlever/nonalkoholisk fedtleversygdom (NAFLD)/nonalkoholisk steatohepatitis (NASH); og arvelig leversygdom

  • Patienter med tidligere eller løst hepatitis B-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test og en positiv anti-HBc [antistof mod hepatitis B kerneantigen] antistoftest) er kvalificerede
  • Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)
• Patienter med aktiv underliggende autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppressiv medicin (oral prednison > 10 mg/dag eller tilsvarende). Topiske, inhalerede eller intraartikulære steroider eller fysiologisk endokrin erstatning (insulin, levothyroxin osv.) er tilladt. Patienter med en historie med autoimmun sygdom, som ikke er aktiv i øjeblikket, kræver konsultation med protokolprincipal investigator (PI) og/eller Cancer Immunotherapy Trials Network (CITN) Coordinating Center
• Patienter, der har en historie med idiopatisk lungefibrose, pneumonitis (inklusive lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse osv.) eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af CT-scanning af brystet; anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt
• Patienter, som har kendt yderligere maligniteter andre end UBC inden for 2 år før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; undtagelser omfatter maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død og behandlet med forventet helbredende resultat (f.eks. ikke-melanomatøse hudkræftformer), eller lokaliseret prostatacancer behandlet med helbredende hensigt og fravær af prostataspecifikt antigen (PSA) tilbagefald eller tilfældig prostatacancer
• Patienter med aktiv tuberkulose (TB)
• Patienter, der har leptomeningeal sygdom

• Patienter, som har alvorlige infektioner inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller svær lungebetændelse;

  • Undtagelse: Ukompliceret urinvejsinfektion vil ikke blive betragtet som en alvorlig infektion hos disse patienter
• Patienter, der har tegn eller symptomer på infektion inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Patienter, der har modtaget oral eller IV antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er berettigede
• Patienter, der har gennemgået større kirurgiske indgreb, bortset fra diagnosticering, inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen

• Patienter, som har fået en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller som forventer, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen og op til 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.

  • Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (ca. oktober til marts); patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen eller på noget tidspunkt under undersøgelsen
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III eller IV), ustabil angina pectoris, hjertearytmi, nyligt myokardieinfarkt (inden for de sidste 6 måneder) eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Fanger eller forsøgspersoner, der er tvangsfængslet (ufrivilligt fængslet) til behandling af enten en psykiatrisk eller medicinsk (f.eks. smitsom) sygdom