Bezpečnost a účinnost ART-123 u subjektů se sepsí a koagulopatií (Scarlet2)

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty musí být léčeny na JIP nebo v prostředí akutní péče (např. pohotovost, zotavovna).

2. Subjekty s přesvědčivými důkazy infekce NEBO klinickými syndromy s vysokou pravděpodobností bakteriálního původu, jak je uvedeno dále (viz Příloha B):

   1. Přesvědčivé objektivní důkazy bakteriální infekce a známé místo infekce: Objektivní důkazy by byly splněny se silně hnisavým místem infekce, důkazem Gramova barvení, potvrzujícím bakteriální patogen z normálně sterilních tekutin (krev, moč, mozkomíšní mok (CSF), peritoneální kapalina atd.), které mají buď:

      • Počet bílých krvinek (WBC) vyšší > 12 000/mm3 nebo < 4 000/mm3 nebo > 10 % pásů během 36 hodin od randomizace NEBO
      • Teplota <36°C nebo horečka >38°C

   2. Klinické syndromy jsou vysoce pravděpodobně bakteriálního původu, ale nejsou přesvědčivé

      • Počet bílých krvinek (WBC) vyšší > 12 000/mm3 nebo < 4 000/mm3 nebo > 10 % pásů během 36 hodin od randomizace A
      • Teplota <36°C nebo horečka >38°C
3. Současná léčba akutní bakteriální infekce intravenózními antibiotiky (tj. ne profylaktická antibiotika)

4. Subjekty s orgánovou dysfunkcí spojenou se sepsí definovanou alespoň jedním z následujících:

   1. Kardiovaskulární dysfunkce definovaná jako vyžadující jak adekvátní tekutinovou resuscitaci, tak vazopresory* k udržení středního arteriálního tlaku (MAP) vyššího nebo rovného (≥) 65 mmHg (znamená, že samotná tekutinová resuscitace nezvýší MAP na ≥ 65 mmHg), přičemž čas nástupu je čas zahájení vazopresorů (konec operace, pokud byla zahájena v operaci), s adekvátní tekutinovou resuscitací definovanou jako:

      • Intravenózní podání alespoň 20 ml/kg krystaloidu nebo 10 ml/kg koloidní infuze během 6 hodin.

      NEBO

      •Centrální venózní tlak (CVP) vyšší než (>) 8 mmHg nebo tlak v zaklínění plicní artérie (PAWP) vyšší než (>) 12 mmHg.

      • Pokud je dopamin jediným použitým vazopresorem, musí být rychlost infuze vyšší než (>) 5 μg/kg/min (tj. musí být předepsána na podporu kardiopulmonální perfuze). Pokud se používá vazopresin, musí být podáván společně s jiným vazopresorem.
   2. Respirační dysfunkce je definována jako akutní potřeba mechanické ventilace a poměr PaO2/FiO2 < 250 (nebo < 200, pokud je místem infekce plíce), přičemž čas začátku je čas intubace před prvním kvalifikovaným PaO2:FiO2 (pokud je intubován pro operaci a neschopnost extubovat kvalifikační čas je konec operace), přičemž mechanická ventilace je definována jako jakýkoli typ ventilace podávané endotracheální nebo nasotracheální trubicí.
5. Jedinci s koagulopatií charakterizovanou INR > 1,40 bez jiné známé etiologie (např. antikoagulační léčba, chronické onemocnění jater) a s počátkem v době prvního odběru krve, který poskytuje kvalifikační výsledek (výsledky INR zařízení v místě péče musí být potvrzeny místní laboratoří).

6. Subjekty s koagulopatií charakterizovanou počtem krevních destiček, který splňuje kterékoli z níže uvedených kritérií, a mající počátek v době prvního odběru krve poskytující kvalifikační výsledek.

   1. ≥ 20 000/mm3 a ≤ 30 000/mm3, které při opakovaném testování po transfuzi krevních destiček jsou > 30 000/mm3 (kvalifikované v době prvního odběru krve s výsledkem ≥ 20 000/mm3 a ≤ 30 000/mm3)
   2. > 30 000/mm3 až < 150 000/mm3
   3. > 30% snížení počtu krevních destiček během 24 hodin
7. První a poslední kvalifikační kritérium orgánové dysfunkce související se sepsí (jak je definováno v zařazení č. 4), počtu krevních destiček a INR vyskytující se za ≤ 24 hodin

Kritéria vyloučení:

Kandidáti na studii budou vyloučeni, pokud bude přítomno JAKÉKOLI z následujících kritérií:

1. Subjekt nebo zplnomocněný zástupce není schopen nebo ochoten poskytnout informovaný souhlas (podle místních a národních předpisů)
2. Subjekt je těhotný (pozitivní lidský choriový gonadotropin (hCG) v séru nebo moči) nebo kojí nebo zamýšlí otěhotnět do 28 dnů od zařazení do studie
3. Subjekt je mladší 18 let
4. Tělesná hmotnost ≥ 175 kg
5. Subjekt není ochoten povolit transfuzi krve nebo krevních produktů
6. Přítomnost předběžného pokynu k odepření léčby udržující život (kromě kardiopulmonální resuscitace) nebo pravděpodobné odebrání podpory života do 24 hodin od souhlasu
7. Subjekt měl předchozí léčbu ART-123
8. Počet krevních destiček < 20 000/mm3 z jakéhokoli důvodu nebo pro počet krevních destiček ≥ 20 000/mm3 a ≤ 30 000/mm3, který se po opětovném testování po transfuzi krevních destiček nezvýší > 30 000/mm3
9. Zvýšené INR, leukopenie nebo trombocytopenie, která není způsobena sepsí (např. pacienti léčení chemoterapií). Viz Příloha C jako příklad látek, o kterých je známo, že způsobují myelosupresi, které by měly být hodnoceny jako příčina potenciální leukopenie nebo trombocytopenie
10. Neschopnost randomizovat pacienty za ≤ 12 hodin po splnění zařazení č. 7 (požadavky na čas nástupu orgánové dysfunkce související se sepsí, INR a počtu krevních destiček)

11. ≤ 8 hodin zbývajících od konce velkého chirurgického zákroku s vysokým rizikem pooperačního krvácení a randomizace (např. rozsáhlá nitrobřišní nebo nitrohrudní disekce, debridement velkého povrchu tkáně, komplikace vzniklé během operace, problémy s hemostázou během operace, operace s dlouhým trváním, operace s velkou odhadovanou krevní ztrátou).

    • Zajišťuje, že všem randomizovaným chirurgickým subjektům s vysokým rizikem pooperačního krvácení může být dávka podávána nejdříve 12 hodin po operaci, jak je popsáno v části 2.6.3. (minimální 8hodinová prodleva před randomizací a 4hodinová maximální doba pro podání dávky po randomizaci)

12. Cévní mozková příhoda do 3 měsíců před souhlasem, trauma nebo velký chirurgický zákrok do 3 měsíců před souhlasem, které mohou zvýšit riziko krvácení
13. Známé krvácivé diatézy nebo anatomické anomálie, které predisponují ke krvácení (např. hemofilie, dědičná hemoragická telangiektázie, jícnové varixy, arteriovenózní malformace)
14. Gastrointestinální krvácení (např. melena, hematemeze) nebo urogenitální krvácení během 6 týdnů před udělením souhlasu, pokud nebyl proveden korektivní intervenční postup (tj. terapeutická endoskopie) nebo neexistuje důkaz o úplném vymizení
15. Známá trombofilie nebo anamnéza hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie během 3 měsíců před udělením souhlasu
16. Potřeba plné dávky antikoagulační léčby (jiné než IV nefrakcionovaný heparin vysazený > 12 hodin před randomizací), plná dávka nebo katétrově řízená trombolýza, aspirin v denní dávce > 325 mg, dlouhodobě působící protidestičkové léky (např. klopidogrel, prasugrel nebo tikagrelor), duální protidestičková léčba a dávky antikoagulancií převyšující dávky tromboprofylaxe během 72 hodin před první dávkou studovaného léku (podrobnosti viz příloha D)
17. Akutní selhání jater, které není způsobeno sepsí, akutní selhání jater spojené se sepsí u jakéhokoli pacienta s cirhózou v anamnéze, chronické onemocnění jater třídy C (Child-Pugh skóre 10-15); (Viz příloha E)
18. Akutní pankreatitida, kde infekce nebyla zdokumentována pozitivní kultivací krve nebo břišní tekutiny nebo Gramovým barvením konzistentním s bakteriální infekcí. Podle názoru zkoušejícího má subjekt během trvání studie zvýšené riziko rozvoje hemoragické pankreatitidy
19. Akutní selhání ledvin, které není způsobeno sepsí nebo chronické selhání ledvin vyžadující chronickou RRT (renální substituční terapii)
20. Blížící se smrt nebo předpokládaná délka života < 90 dní z jakéhokoli jiného důvodu než akutní sepse
21. Účast v jiné výzkumné studii zahrnující zkoumanou látku během 30 dnů před udělením souhlasu nebo předpokládaná účast ve studii před hodnocením dne 29 po randomizaci
22. Potvrzená nebo suspektní endokarditida, malárie, pneumonie způsobená Pneumocystis jiroveci nebo virové infekce spojené s krvácením (např. horečka dengue, lassa, ebola, bolivijská) během současného příjmu