De veiligheid en werkzaamheid van ART-123 bij proefpersonen met sepsis en coagulopathie (Scarlet2)

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen moeten worden behandeld op een IC of in een acute zorgomgeving (bijv. Spoedeisende Hulp, Verkoeverkamer).

2. Proefpersonen met ofwel overtuigend bewijs van infectie OF klinische syndromen die zeer waarschijnlijk van bacteriële oorsprong zijn, als volgt (zie Bijlage B):

   1. Overtuigend objectief bewijs van bacteriële infectie en een bekende plaats van infectie: objectief bewijs zou worden beantwoord met een grove purulente plaats van infecties, bewijs van gramkleuring, bevestiging van een bacterieel pathogeen uit normaal steriele vloeistoffen (bloed, urine, cerebrospinale vloeistof (CSF), peritoneale vloeistof, enz.), met ofwel:

      • Aantal witte bloedcellen (WBC) groter dan > 12.000/mm3 of < 4.000/mm3 of > 10% binnen 36 uur na randomisatie OF
      • Temperatuur <36°C of koorts >38°C

   2. Klinische syndromen zijn zeer waarschijnlijk van bacteriële oorsprong, maar niet dwingend

      • Aantal witte bloedcellen (WBC) groter dan > 12.000/mm3 of < 4.000/mm3 of > 10% binnen 36 uur na randomisatie EN
      • Temperatuur <36°C of koorts >38°C
3. De huidige behandeling met intraveneuze antibiotica voor de acute bacteriële infectie (d.w.z. geen profylactische antibiotica)

4. Proefpersonen met sepsis-geassocieerde orgaandisfunctie gedefinieerd door ten minste een van de volgende:

   1. Cardiovasculaire disfunctie gedefinieerd als het vereisen van zowel adequate vloeistofreanimatie als vasopressoren* om de gemiddelde arteriële druk (MAP) hoger dan of gelijk aan (≥) 65 mmHg te houden (impliciet dat alleen vloeistofreanimatie de MAP niet verhoogt tot ≥ 65 mmHg), waarbij de aanvangstijd de tijd waarop vasopressoren worden gestart (einde van de operatie indien gestart tijdens een operatie), met adequate vochtreanimatie gedefinieerd als:

      • Intraveneuze toediening van ten minste 20 ml/kg kristalloïde of 10 ml/kg colloïd infusie binnen 6 uur.

      OF

      • Centrale veneuze druk (CVP) van meer dan (>) 8 mmHg of pulmonale arteriewigdruk (PAWP) van meer dan (>) 12 mmHg.

      • Als dopamine de enige vasopressor is die wordt gebruikt, moet de infusiesnelheid hoger zijn dan (>) 5 μg/kg/min (d.w.z. moet worden voorgeschreven om cardiopulmonale perfusie te ondersteunen). Als vasopressine wordt gebruikt, moet het samen met een andere vasopressor worden gegeven.
   2. Ademhalingsstoornissen worden gedefinieerd als de acute behoefte aan mechanische beademing en een PaO2/FiO2-ratio van <250 (of <200 wanneer de long de plaats van infectie is) waarbij de aanvangstijd de tijd van intubatie is voorafgaand aan de eerste kwalificerende PaO2:FiO2 (indien geïntubeerd voor een operatie en niet in staat om te extuberen is de kwalificatietijd het einde van de operatie), waarbij mechanische beademing wordt gedefinieerd als elke vorm van beademing die wordt toegediend via een endotracheale of nasotracheale tube.
5. Proefpersonen met coagulopathie gekenmerkt door een INR >1,40 zonder andere bekende etiologie (bijv. antistollingstherapie, chronische leverziekte) en die begon op het moment van de eerste bloedafname die een kwalificerend resultaat oplevert (INR-resultaten van het point-of-care-apparaat moeten worden bevestigd door plaatselijk laboratorium).

6. Proefpersonen met coagulopathie die wordt gekenmerkt door een aantal bloedplaatjes dat voldoet aan een van de onderstaande criteria, en dat begint op het moment van de eerste bloedafname en een kwalificerend resultaat oplevert.

   1. ≥ 20.000/mm3 en ≤ 30.000/mm3 dat bij hertest na trombocytentransfusie > 30.000/mm3 is (in aanmerking komend op het moment van de eerste bloedafname met een resultaat van ≥ 20.000/mm3 en ≤ 30.000/mm3)
   2. > 30.000/mm3 tot < 150.000/mm3
   3. > 30% afname van het aantal bloedplaatjes binnen 24 uur
7. Eerste en laatste kwalificerende criteria van sepsis-geassocieerde orgaandisfunctie (zoals gedefinieerd in opname #4), aantal bloedplaatjes en INR optredend in ≤ 24 uur

Uitsluitingscriteria:

Kandidaten voor het onderzoek worden uitgesloten als EEN van de volgende criteria aanwezig is:

1. Betrokkene of gemachtigde vertegenwoordiger kan of wil geen geïnformeerde toestemming geven (zoals van toepassing volgens lokale en landelijke regelgeving)
2. Proefpersoon is zwanger (positief humaan choriongonadotrofine (hCG) in serum of urine) of geeft borstvoeding of is van plan zwanger te worden binnen 28 dagen na deelname aan het onderzoek
3. Onderwerp is < 18 jaar oud
4. Lichaamsgewicht ≥ 175 kg
5. Proefpersoon is niet bereid om transfusie van bloed of bloedproducten toe te staan
6. Aanwezigheid van een wilsverklaring om levensondersteunende behandeling achterwege te laten (behalve cardiopulmonale reanimatie), of waarschijnlijk dat levensondersteuning binnen 24 uur na toestemming wordt ingetrokken
7. Proefpersoon is eerder behandeld met ART-123
8. Aantal bloedplaatjes < 20.000/mm3 om welke reden dan ook, of voor het aantal bloedplaatjes ≥ 20.000/mm3 en ≤ 30.000/mm3 dat bij hertesten na bloedplaatjestransfusie niet stijgt > 30.000/mm3
9. Verhoogde INR, leukopenie of trombocytopenie die niet het gevolg is van sepsis (bijv. patiënten behandeld met chemotherapie). Raadpleeg bijlage C als voorbeeld van middelen waarvan bekend is dat ze myelosuppressie veroorzaken en die moeten worden beoordeeld als de oorzaak van mogelijke leukopenie of trombocytopenie
10. Onvermogen om patiënten te randomiseren binnen ≤ 12 uur na het voldoen aan Inclusie # 7 (aanvangstijdvereisten voor sepsis-geassocieerde orgaandisfunctie, INR en aantal bloedplaatjes)

11. ≤ 8 uur resterend vanaf het einde van een grote operatie met een hoog risico op postoperatieve bloedingen en randomisatie (bijv. uitgebreide intra-abdominale of intrathoracale dissectie, debridement van een groot weefseloppervlak, complicaties tijdens de operatie, problemen met hemostase tijdens de operatie, operaties van lange duur, operaties met groot geschat bloedverlies).

    • Garandeert dat alle gerandomiseerde chirurgische proefpersonen met een hoog risico op postoperatieve bloedingen niet eerder dan 12 uur postoperatief kunnen worden gedoseerd, zoals beschreven in paragraaf 2.6.3. (minimaal 8 uur vertraging vóór randomisatie en 4 uur maximale tijd tot dosering na randomisatie)

12. Beroerte binnen 3 maanden voorafgaand aan toestemming, trauma of grote operatie binnen 3 maanden voorafgaand aan toestemming die het risico op bloedingen kan verhogen
13. Bekende bloedingsdiathesen of anatomische anomalie die predisponeert voor bloedingen (bijv. hemofilie, erfelijke hemorragische teleangiëctasie, slokdarmvarices, arterioveneuze misvorming)
14. Gastro-intestinale bloeding (bijv. Melena, hematemesis) of urogenitale bloeding binnen 6 weken voorafgaand aan de toestemming, tenzij een corrigerende interventieprocedure is uitgevoerd (d.w.z. therapeutische endoscopie), of er bewijs is van volledige resolutie
15. Bekende trombofilie of een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose of longembolie binnen 3 maanden voorafgaand aan toestemming
16. Noodzaak van volledige dosis antistollingstherapie (anders dan IV ongefractioneerde heparine stopgezet > 12 uur voorafgaand aan randomisatie), volledige dosis of kathetergestuurde trombolyse, aspirine in een dagelijkse dosis > 325 mg, langwerkende plaatjesaggregatieremmers (bijv. clopidogrel, prasugrel of ticagrelor), dubbele plaatjesaggregatieremmers en doses anticoagulantia die de doses tromboprofylaxe overschrijden binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (zie appendix D voor meer details)
17. acuut leverfalen niet te wijten aan sepsis, sepsis-geassocieerd acuut leverfalen bij een patiënt met een voorgeschiedenis van cirrose, chronische leverziekte klasse C (Child-Pugh-score van 10-15); (Zie Bijlage E)
18. Acute pancreatitis waarbij infectie niet is gedocumenteerd door een positieve bloed- of buikvochtkweek of gramkleuring die consistent is met een bacteriële infectie. Ook loopt de proefpersoon naar de mening van de onderzoeker een verhoogd risico op het ontwikkelen van hemorragische pancreatitis gedurende de duur van het onderzoek.
19. Acuut nierfalen niet te wijten aan sepsis of chronisch nierfalen waarvoor chronische RRT (niervervangingstherapie) nodig is
20. Dreigend overlijden of verwachte levensverwachting < 90 dagen om een ​​andere reden dan acute sepsis
21. Deelname aan een andere onderzoeksstudie waarbij een onderzoeksagent betrokken is binnen 30 dagen voorafgaand aan de toestemming, of verwachte deelname aan de studie vóór de beoordeling op dag 29 na randomisatie
22. Bevestigde of vermoede endocarditis, malaria, Pneumocystis jiroveci-pneumonie of virale infecties geassocieerd met bloeding (bijv. knokkelkoorts, lassa, ebola, Boliviaans) tijdens de huidige opname