La sicurezza e l'efficacia dell'ART-123 nei soggetti con sepsi e coagulopatia (Scarlet2)

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono ricevere cure in un'unità di terapia intensiva o in un ambiente di cura per acuti (ad es. Pronto soccorso, Recovery Room).

2. Soggetti con evidenza convincente di infezione OPPURE sindromi cliniche altamente probabilmente di origine batterica, come segue (fare riferimento all'Appendice B):

   1. Prove oggettive convincenti di infezione batterica e di una sede nota di infezione: le prove oggettive sarebbero incontrate con una sede di infezione grossolanamente purulenta, evidenza di colorazione di Gram, confermando un patogeno batterico da fluidi normalmente sterili (sangue, urina, liquido cerebrospinale (CSF), peritoneale fluido, ecc.), aventi:

      • Conta di globuli bianchi (WBC) superiore a > 12.000/mm3 o < 4.000/mm3 o bande > 10% entro 36 ore dalla randomizzazione OPPURE
      • Temperatura <36°C o febbre >38°C

   2. Sindromi cliniche molto probabilmente di origine batterica ma non convincenti

      • Conta di globuli bianchi (WBC) superiore a > 12.000/mm3 o < 4.000/mm3 o bande > 10% entro 36 ore dalla randomizzazione E
      • Temperatura <36°C o febbre >38°C
3. Attuale trattamento con antibiotici per via endovenosa per l'infezione batterica acuta (es. antibiotici non profilattici)

4. Soggetti con disfunzione d'organo associata a sepsi definita da almeno uno dei seguenti:

   1. Disfunzione cardiovascolare definita come la necessità sia di un'adeguata rianimazione con fluidi che di vasopressori* per mantenere la pressione arteriosa media (MAP) maggiore o uguale a (≥) 65 mmHg (implica che la sola rianimazione con fluidi non aumenta la MAP a ≥ 65 mmHg), con il tempo di insorgenza che è il tempo di inizio dei vasopressori (fine dell'intervento chirurgico se avviato in chirurgia), con un'adeguata rianimazione fluida definita come:

      • Somministrazione endovenosa di almeno 20 mL/kg di cristalloidi o 10 mL/kg di infusione di colloidi entro 6 ore.

      O

      • Pressione venosa centrale (CVP) superiore a (>) 8 mmHg o pressione arteriosa polmonare (PAWP) superiore a (>) 12 mmHg.

      • Se la dopamina è l'unico vasopressore utilizzato, la velocità di infusione deve essere maggiore di (>) 5 μg/kg/min (cioè deve essere prescritta per supportare la perfusione cardiopolmonare). Se viene utilizzata la vasopressina, deve essere somministrata insieme ad un altro vasopressore.
   2. La disfunzione respiratoria è definita come la necessità acuta di ventilazione meccanica e un rapporto PaO2/FiO2 <250 (o <200 quando il polmone è il sito dell'infezione) con il tempo di insorgenza che corrisponde al momento dell'intubazione prima della prima PaO2 qualificante:FiO2 (se intubato per intervento chirurgico) e incapace di estubare il tempo qualificante è la fine dell'intervento), con ventilazione meccanica definita come qualsiasi tipo di ventilazione somministrata tramite un tubo endotracheale o nasotracheale.
5. Soggetti con coagulopatia caratterizzata da un INR > 1,40 senza altra eziologia nota (ad es. terapia anticoagulante, malattia epatica cronica) e con insorgenza al momento del primo prelievo di sangue che produce un risultato qualificante (i risultati dell'INR del dispositivo point of care devono essere confermati dal laboratorio locale).

6. - Soggetti con coagulopatia caratterizzata da conta piastrinica che soddisfa uno dei criteri seguenti e che si è manifestata al momento del primo prelievo di sangue che ha prodotto un risultato qualificante.

   1. ≥ 20.000/mm3 e ≤ 30.000/mm3 che alla ripetizione del test dopo trasfusione piastrinica è > 30.000/mm3 (qualificazione al momento del primo prelievo di sangue che dà un risultato ≥ 20.000/mm3 e ≤ 30.000/mm3)
   2. da > 30.000/mm3 a < 150.000/mm3
   3. Diminuzione > 30% della conta piastrinica entro 24 ore
7. Primo e ultimo criterio di qualificazione della disfunzione d'organo associata alla sepsi (come definita nell'inclusione n. 4), conta piastrinica e INR che si verificano in ≤ 24 ore

Criteri di esclusione:

I candidati allo studio saranno esclusi se QUALUNQUE dei seguenti criteri è presente:

1. Il soggetto o il rappresentante autorizzato non è in grado o non vuole fornire il consenso informato (come applicabile dalle normative locali e nazionali)
2. Il soggetto è incinta (gonadotropina corionica umana (hCG) sierica o urinaria positiva) o sta allattando o intende rimanere incinta entro 28 giorni dall'iscrizione allo studio
3. Il soggetto ha meno di 18 anni
4. Peso corporeo ≥ 175 kg
5. Il soggetto non è disposto a consentire trasfusioni di sangue o emoderivati
6. Presenza di una direttiva anticipata per sospendere il trattamento di sostentamento vitale (tranne la rianimazione cardiopolmonare) o probabile che venga ritirato il supporto vitale entro 24 ore dal consenso
7. Il soggetto ha avuto un precedente trattamento con ART-123
8. Conta piastrinica < 20.000/mm3 per qualsiasi motivo, o per conta piastrinica ≥ 20.000/mm3 e ≤ 30.000/mm3 che dopo la ripetizione del test dopo la trasfusione di piastrine non aumenta > 30.000/mm3
9. INR elevato, leucopenia o trombocitopenia non dovuta a sepsi (ad es. pazienti trattati con agenti chemioterapici). Fare riferimento all'Appendice C come esempio di agenti noti per causare mielosoppressione che dovrebbero essere valutati come causa di potenziale leucopenia o trombocitopenia
10. Incapacità di randomizzare i pazienti in ≤ 12 ore dopo aver soddisfatto l'inclusione n. 7 (requisiti relativi al tempo di insorgenza per disfunzione d'organo associata a sepsi, INR e conta piastrinica)

11. ≤ 8 ore rimanenti dalla fine di un intervento chirurgico maggiore ad alto rischio di sanguinamento post-operatorio e randomizzazione (ad es. dissezione intraddominale o intratoracica estesa, sbrigliamento di un'ampia superficie di tessuto, complicanze insorte durante l'intervento chirurgico, problemi di emostasi durante l'intervento chirurgico, interventi chirurgici di lunga durata, interventi chirurgici con elevata perdita di sangue stimata).

    • Assicura che tutti i soggetti chirurgici randomizzati con un alto rischio di sanguinamento postoperatorio possano ricevere la dose non prima di 12 ore dopo l'intervento, come descritto nella Sezione 2.6.3. (ritardo minimo di 8 ore prima della randomizzazione e tempo massimo di 4 ore per la somministrazione dopo la randomizzazione)

12. Ictus entro 3 mesi prima del consenso, trauma o intervento chirurgico maggiore entro 3 mesi prima del consenso che può aumentare il rischio di sanguinamento
13. Diatesi emorragiche note o anomalie anatomiche che predispongono all'emorragia (ad es. emofilia, teleangectasia emorragica ereditaria, varici esofagee, malformazione arterovenosa)
14. Sanguinamento gastrointestinale (ad es. Melena, ematemesi) o sanguinamento genitourinario entro 6 settimane prima del consenso a meno che non sia stata eseguita una procedura interventistica correttiva (ad es. endoscopia terapeutica) o vi sia evidenza di completa risoluzione
15. Trombofilia nota o storia di trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 3 mesi precedenti il ​​consenso
16. Necessità di terapia anticoagulante a dose piena (diversa dall'eparina non frazionata EV interrotta > 12 ore prima della randomizzazione), trombolisi a dose piena o diretta da catetere, aspirina a una dose giornaliera > 325 mg, farmaci antipiastrinici a lunga durata d'azione (ad es. clopidogrel, prasugrel o ticagrelor), doppia terapia antipiastrinica e dosi di anticoagulanti superiori alle dosi di tromboprofilassi entro 72 ore prima della prima dose del farmaco in studio (vedere Appendice D per maggiori dettagli)
17. Insufficienza epatica acuta non dovuta a sepsi, insufficienza epatica acuta associata a sepsi in qualsiasi paziente con una storia di cirrosi, malattia epatica cronica di classe C (punteggio di Child-Pugh di 10-15); (Vedi Appendice E)
18. Pancreatite acuta in cui l'infezione non è stata documentata da una coltura positiva del sangue o del fluido addominale o colorazione di Gram compatibile con infezione batterica. Inoltre, secondo l'opinione dello sperimentatore, il soggetto è a maggior rischio di sviluppare pancreatite emorragica per tutta la durata dello studio
19. Insufficienza renale acuta non dovuta a sepsi o insufficienza renale cronica che richiede RRT (terapia sostitutiva renale) cronica
20. Morte imminente o aspettativa di vita prevista < 90 giorni per qualsiasi motivo diverso dalla sepsi acuta
21. Partecipazione a un altro studio di ricerca che coinvolge un agente sperimentale entro 30 giorni prima del consenso o partecipazione prevista allo studio prima della valutazione post-randomizzazione del giorno 29
22. Endocardite confermata o sospetta, malaria, polmonite da Pneumocystis jiroveci o infezioni virali associate a emorragia (ad es. febbre dengue, lassa, ebola, boliviana) durante l'attuale ricovero