Die Sicherheit und Wirksamkeit von ART-123 bei Patienten mit Sepsis und Koagulopathie (Scarlet2)

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen auf einer Intensivstation oder in einer Akutversorgung (z. B. Notaufnahme, Aufwachraum) behandelt werden.

2. Patienten mit entweder zwingenden Anzeichen einer Infektion ODER klinischen Syndromen, die mit hoher Wahrscheinlichkeit bakteriellen Ursprungs sind, wie folgt (siehe Anhang B):

   1. Überzeugender objektiver Hinweis auf eine bakterielle Infektion und ein bekannter Infektionsort: Ein objektiver Hinweis wäre gegeben mit einem stark eitrigen Infektionsort, Gram-Färbung-Nachweis, der einen bakteriellen Erreger aus normalerweise sterilen Flüssigkeiten (Blut, Urin, Liquor, Peritonealflüssigkeit) bestätigt Flüssigkeit usw.), die entweder:

      • Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) größer > 12.000/mm3 oder < 4.000/mm3 oder > 10 % Banden innerhalb von 36 Stunden nach Randomisierung ODER
      • Temperatur <36°C oder Fieber >38°C

   2. Klinische Syndrome sind höchstwahrscheinlich bakteriellen Ursprungs, aber nicht zwingend

      • Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) größer > 12.000/mm3 oder < 4.000/mm3 oder > 10 % Banden innerhalb von 36 Stunden nach Randomisierung UND
      • Temperatur <36°C oder Fieber >38°C
3. Aktuelle Behandlung mit intravenösen Antibiotika für die akute bakterielle Infektion (d. h. keine prophylaktischen Antibiotika)

4. Patienten mit Sepsis-assoziierter Organdysfunktion, definiert durch mindestens einen der folgenden Punkte:

   1. Kardiovaskuläre Dysfunktion, definiert als Erfordernis sowohl einer angemessenen Wiederbelebung mit Flüssigkeit als auch von Vasopressoren*, um den mittleren arteriellen Druck (MAP) größer oder gleich (≥) 65 mmHg aufrechtzuerhalten (bedeutet, dass eine Wiederbelebung mit Flüssigkeit allein den MAP nicht auf ≥ 65 mmHg erhöht), wobei die Zeit des Einsetzens die Zeit, zu der Vasopressoren eingeleitet werden (Ende der Operation, falls während der Operation eingeleitet), wobei eine angemessene Flüssigkeitszufuhr definiert ist als:

      • Intravenöse Verabreichung von mindestens 20 ml/kg Kristalloid oder 10 ml/kg Kolloid-Infusion innerhalb von 6 Stunden.

      ODER

      •Zentralvenöser Druck (CVP) von mehr als (>) 8 mmHg oder Pulmonalarterienkeildruck (PAWP) von mehr als (>) 12 mmHg.

      • Wenn Dopamin der einzige verwendete Vasopressor ist, muss die Infusionsrate größer als (>) 5 μg/kg/min sein (d. h. muss verschrieben werden, um die kardiopulmonale Perfusion zu unterstützen). Wenn Vasopressin verwendet wird, muss es zusammen mit einem anderen Vasopressor verabreicht werden.
   2. Respiratorische Dysfunktion ist definiert als die akute Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung und ein PaO2/FiO2-Verhältnis von < 250 (oder < 200, wenn die Lunge der Ort der Infektion ist), wobei der Zeitpunkt des Beginns der Zeitpunkt der Intubation vor dem ersten qualifizierenden PaO2:FiO2 ist (falls für eine Operation intubiert). und nicht in der Lage sind, die qualifizierende Zeit zu extubieren, ist das Ende der Operation), wobei mechanische Beatmung definiert ist als jede Art von Beatmung, die über einen Endotracheal- oder Nasotrachealtubus verabreicht wird.
5. Patienten mit Koagulopathie, die durch einen INR >1,40 ohne andere bekannte Ätiologie (z. B. Antikoagulanzientherapie, chronische Lebererkrankung) gekennzeichnet ist und die zum Zeitpunkt der ersten Blutabnahme aufgetreten ist, die ein qualifizierendes Ergebnis liefert (INR-Ergebnisse des Point-of-Care-Geräts müssen bestätigt werden durch örtliches Labor).

6. Patienten mit Koagulopathie, die durch eine Thrombozytenzahl gekennzeichnet ist, die eines der folgenden Kriterien erfüllt und die zum Zeitpunkt der ersten Blutentnahme ein qualifizierendes Ergebnis aufweist.

   1. ≥ 20.000/mm3 und ≤ 30.000/mm3, die bei erneutem Testen nach Thrombozytentransfusion > 30.000/mm3 ist (qualifiziert zum Zeitpunkt der ersten Blutabnahme mit einem Ergebnis ≥ 20.000/mm3 und ≤ 30.000/mm3)
   2. > 30.000/mm3 bis < 150.000/mm3
   3. > 30 % Abnahme der Thrombozytenzahl innerhalb von 24 Stunden
7. Erstes und letztes qualifizierendes Kriterium Sepsis-assoziierte Organdysfunktion (wie in Einschluss Nr. 4 definiert), Thrombozytenzahl und INR, die innerhalb von ≤ 24 Stunden auftreten

Ausschlusskriterien:

Kandidaten für die Studie werden ausgeschlossen, wenn EINES der folgenden Kriterien vorliegt:

1. Der Proband oder autorisierte Vertreter ist nicht in der Lage oder nicht bereit, eine Einverständniserklärung abzugeben (wie gemäß den örtlichen und landesspezifischen Vorschriften anwendbar).
2. Das Subjekt ist schwanger (positives humanes Choriongonadotropin (hCG) im Serum oder Urin) oder stillt oder beabsichtigt, innerhalb von 28 Tagen nach der Aufnahme in die Studie schwanger zu werden
3. Das Subjekt ist < 18 Jahre alt
4. Körpergewicht ≥ 175 kg
5. Das Subjekt ist nicht bereit, eine Transfusion von Blut oder Blutprodukten zuzulassen
6. Vorliegen einer Patientenverfügung zur Zurückhaltung einer lebenserhaltenden Behandlung (außer Herz-Lungen-Wiederbelebung) oder wahrscheinlicher Entzug der Lebenserhaltung innerhalb von 24 Stunden nach Zustimmung
7. Das Subjekt wurde zuvor mit ART-123 behandelt
8. Thrombozytenzahl < 20.000/mm3 aus irgendeinem Grund oder bei Thrombozytenzahl ≥ 20.000/mm3 und ≤ 30.000/mm3, die bei erneutem Testen nach Thrombozytentransfusion nicht auf > 30.000/mm3 ansteigt
9. Erhöhte INR, Leukopenie oder Thrombozytopenie, die nicht auf eine Sepsis zurückzuführen ist (z. Patienten, die mit einem Chemotherapeutikum behandelt wurden). Siehe Anhang C als Beispiel für Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie eine Myelosuppression verursachen, die als Ursache einer möglichen Leukopenie oder Thrombozytopenie bewertet werden sollten
10. Unfähigkeit, Patienten innerhalb von ≤ 12 Stunden nach Erfüllung von Einschluss Nr. 7 (Anforderungen an die Zeit bis zum Einsetzen von Sepsis-assoziierter Organdysfunktion, INR und Thrombozytenzahl) zu randomisieren

11. ≤ 8 Stunden, die nach dem Ende einer größeren Operation verbleiben, bei der ein hohes Risiko für postoperative Blutungen und Randomisierung besteht (z. ausgedehnte intraabdominelle oder intrathorakale Dissektion, Debridement einer großen Gewebeoberfläche, Komplikationen während der Operation, Probleme mit der Blutstillung während der Operation, Operationen von langer Dauer, Operationen mit geschätztem großen Blutverlust).

    • Gewährleistet, dass alle randomisierten chirurgischen Probanden mit einem hohen Risiko für postoperative Blutungen nicht früher als 12 Stunden nach der Operation behandelt werden können, wie in Abschnitt 2.6.3 beschrieben. (mindestens 8 Stunden Verzögerung vor der Randomisierung und maximal 4 Stunden Zeit bis zur Verabreichung nach der Randomisierung)

12. Schlaganfall innerhalb von 3 Monaten vor Zustimmung, Trauma oder größere Operation innerhalb von 3 Monaten vor Zustimmung, die das Blutungsrisiko erhöhen können
13. Bekannte blutende Diathesen oder anatomische Anomalien, die zu Blutungen prädisponieren (z. Hämophilie, erbliche hämorrhagische Teleangiektasie, Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildung)
14. Gastrointestinale Blutungen (z. B. Meläna, Hämatemesis) oder urogenitale Blutungen innerhalb von 6 Wochen vor der Einwilligung, es sei denn, es wurde ein korrigierendes interventionelles Verfahren durchgeführt (d. h. therapeutische Endoskopie) oder es gibt Hinweise auf eine vollständige Auflösung
15. Bekannte Thrombophilie oder eine Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor der Einwilligung
16. Notwendigkeit einer Antikoagulationstherapie in voller Dosis (anders als i.v. unfraktioniertes Heparin, das > 12 Stunden vor der Randomisierung abgesetzt wurde), in voller Dosis oder kathetergesteuerter Thrombolyse, Aspirin in einer Tagesdosis von > 325 mg, langwirksame Thrombozytenaggregationshemmer (z. Clopidogrel, Prasugrel oder Ticagrelor), duale Thrombozytenaggregationshemmung und Dosen von Antikoagulanzien, die die Thromboprophylaxe-Dosen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments überschreiten (siehe Anhang D für weitere Einzelheiten)
17. Akutes Leberversagen, das nicht auf Sepsis zurückzuführen ist, Sepsis-assoziiertes akutes Leberversagen bei jedem Patienten mit Zirrhose in der Anamnese, chronische Lebererkrankung der Klasse C (Child-Pugh-Score von 10–15); (Siehe Anhang E)
18. Akute Pankreatitis, bei der die Infektion nicht durch eine positive Blut- oder Bauchflüssigkeitskultur oder Gram-Färbung dokumentiert wurde, die mit einer bakteriellen Infektion vereinbar ist. Außerdem besteht nach Meinung des Prüfarztes während der Studiendauer ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer hämorrhagischen Pankreatitis
19. Akute Niereninsuffizienz, die nicht auf Sepsis zurückzuführen ist, oder chronische Niereninsuffizienz, die eine chronische RRT (Nierenersatztherapie) erfordert
20. Unmittelbarer Tod oder voraussichtliche Lebenserwartung < 90 Tage aus anderen Gründen als der akuten Sepsis
21. Teilnahme an einer anderen Forschungsstudie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor der Zustimmung oder geplante Studienteilnahme vor der Bewertung an Tag 29 nach der Randomisierung
22. Bestätigte oder vermutete Endokarditis, Malaria, Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie oder Virusinfektionen in Verbindung mit Blutungen (z. Dengue-Fieber, Lassa, Ebola, Bolivien) während der aktuellen Aufnahme