La seguridad y eficacia de ART-123 en sujetos con sepsis y coagulopatía (Scarlet2)

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben recibir tratamiento en una UCI o en un entorno de atención aguda (por ejemplo, sala de emergencias, sala de recuperación).

2. Sujetos con evidencia convincente de infección O síndromes clínicos muy probablemente de origen bacteriano, como se indica a continuación (consulte el Apéndice B):

   1. Evidencia objetiva convincente de infección bacteriana y un sitio conocido de infección: La evidencia objetiva se encontraría con un sitio de infección muy purulento, evidencia de tinción de Gram, que confirma un patógeno bacteriano de fluidos normalmente estériles (sangre, orina, líquido cefalorraquídeo (LCR), líquido peritoneal líquido, etc.), que tengan:

      • Recuento de glóbulos blancos (WBC) > 12 000/mm3 o < 4 000/mm3 o > 10 % de bandas dentro de las 36 horas posteriores a la aleatorización O
      • Temperatura <36°C o fiebre >38°C

   2. Síndromes clínicos muy probablemente de origen bacteriano pero no convincentes

      • Recuento de glóbulos blancos (WBC) mayor > 12 000/mm3 o < 4 000/mm3 o > 10 % de bandas dentro de las 36 horas posteriores a la aleatorización Y
      • Temperatura <36°C o fiebre >38°C
3. El tratamiento actual con antibióticos intravenosos para la infección bacteriana aguda (es decir, antibióticos no profilácticos)

4. Sujetos con disfunción orgánica asociada a sepsis definida por al menos uno de los siguientes:

   1. Disfunción cardiovascular definida como la necesidad de reanimación adecuada con líquidos y vasopresores* para mantener la presión arterial media (PAM) mayor o igual a (≥) 65 mmHg (implica que la reanimación con líquidos por sí sola no eleva la PAM a ≥ 65 mmHg), siendo el tiempo de inicio el el momento en que se inician los vasopresores (final de la cirugía si se inició en la cirugía), con reanimación adecuada con líquidos definida como:

      • Administración intravenosa de al menos 20 ml/kg de cristaloides o 10 ml/kg de infusión de coloides en un plazo de 6 horas.

      O

      • Presión venosa central (PVC) superior a (>) 8 mmHg o Presión de enclavamiento de la arteria pulmonar (PAWP) superior a (>) 12 mmHg.

      • Si la dopamina es el único vasopresor utilizado, la velocidad de infusión debe ser superior a (>) 5 μg/kg/min (es decir, debe prescribirse para apoyar la perfusión cardiopulmonar). Si se usa vasopresina, debe administrarse junto con otro vasopresor.
   2. La disfunción respiratoria se define como la necesidad aguda de ventilación mecánica y una relación PaO2/FiO2 de <250 (o <200 cuando el pulmón es el sitio de la infección) siendo el tiempo de inicio el momento de la intubación antes de calificar por primera vez PaO2:FiO2 (si se intubó para cirugía). e incapaz de extubar el tiempo de calificación es el final de la cirugía), con ventilación mecánica definida como cualquier tipo de ventilación administrada a través de un tubo endotraqueal o nasotraqueal.
5. Sujetos con coagulopatía caracterizada por un INR >1,40 sin otra etiología conocida (p. ej., terapia anticoagulante, enfermedad hepática crónica) y que tiene un inicio en el momento de la primera extracción de sangre que arroja un resultado que califica (los resultados del INR del dispositivo de atención deben confirmarse por laboratorio local).

6. Sujetos con coagulopatía caracterizada por un recuento de plaquetas que cumple con cualquiera de los siguientes criterios y que tiene un inicio en el momento de la primera extracción de sangre que arroja un resultado de calificación.

   1. ≥ 20 000/mm3 y ≤ 30 000/mm3 que al volver a realizar la prueba después de la transfusión de plaquetas es > 30 000/mm3 (calificando en el momento de la primera extracción de sangre con un resultado ≥ 20 000/mm3 y ≤ 30 000/mm3)
   2. > 30.000/mm3 a < 150.000/mm3
   3. > 30% de disminución en el recuento de plaquetas dentro de las 24 horas
7. Primer y último criterio de calificación de disfunción orgánica asociada a sepsis (tal como se define en la Inclusión n.º 4), recuento de plaquetas e INR que ocurren en ≤ 24 horas

Criterio de exclusión:

Los candidatos para el estudio serán excluidos si CUALQUIERA de los siguientes criterios está presente:

1. El sujeto o el representante autorizado no puede o no quiere dar su consentimiento informado (según corresponda según las reglamentaciones locales y nacionales)
2. El sujeto está embarazada (gonadotropina coriónica humana (hCG) positiva en suero u orina) o está amamantando o tiene la intención de quedar embarazada dentro de los 28 días posteriores a la inscripción en el estudio
3. El sujeto es < 18 años de edad
4. Peso corporal ≥ 175 kg
5. El sujeto no está dispuesto a permitir la transfusión de sangre o productos sanguíneos.
6. Presencia de instrucciones anticipadas para suspender el tratamiento de soporte vital (excepto reanimación cardiopulmonar), o probabilidad de que se retire el soporte vital dentro de las 24 horas posteriores al consentimiento
7. El sujeto ha tenido tratamiento previo con ART-123
8. Recuento de plaquetas < 20 000/ mm3 por cualquier motivo, o para recuento de plaquetas ≥ 20 000/mm3 y ≤ 30 000/mm3 que al volver a realizar la prueba después de la transfusión de plaquetas no aumenta > 30 000/mm3
9. INR elevado, leucopenia o trombocitopenia que no se debe a sepsis (p. pacientes tratados con agente de quimioterapia). Consulte el Apéndice C como un ejemplo de agentes que se sabe que causan mielosupresión que deben evaluarse como la causa de una posible leucopenia o trombocitopenia.
10. Incapacidad para aleatorizar a los pacientes en ≤ 12 horas después de cumplir con la Inclusión n.° 7 (requisitos de tiempo de inicio para la disfunción orgánica asociada a sepsis, INR y recuento de plaquetas)

11. Quedan ≤ 8 horas desde el final de una cirugía mayor con alto riesgo de sangrado posoperatorio y aleatorización (p. disección intraabdominal o intratorácica extensa, desbridamiento de una gran superficie de tejido, complicaciones surgidas durante la cirugía, problemas con la hemostasia durante la cirugía, cirugías de larga duración, cirugías con gran pérdida estimada de sangre).

    • Asegura que todos los sujetos quirúrgicos aleatorizados con un alto riesgo de sangrado postoperatorio puedan recibir la dosis no antes de las 12 horas posteriores a la operación, como se describe en la Sección 2.6.3. (retraso mínimo de 8 horas antes de la aleatorización y tiempo máximo de 4 horas para administrar la dosis después de la aleatorización)

12. Accidente cerebrovascular en los 3 meses anteriores al consentimiento, traumatismo o cirugía mayor en los 3 meses anteriores al consentimiento que pueden aumentar el riesgo de hemorragia
13. Diátesis hemorrágica conocida o anomalía anatómica que predispone a la hemorragia (p. hemofilia, telangiectasia hemorrágica hereditaria, várices esofágicas, malformación arteriovenosa)
14. Sangrado gastrointestinal (p. ej., melena, hematemesis) o sangrado genitourinario dentro de las 6 semanas previas al consentimiento, a menos que se haya realizado un procedimiento intervencionista correctivo (es decir, endoscopia terapéutica), o haya evidencia de resolución completa
15. Trombofilia conocida o antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores al consentimiento
16. Necesidad de tratamiento anticoagulante a dosis completa (que no sea heparina no fraccionada IV interrumpida > 12 horas antes de la aleatorización), trombólisis a dosis completa o dirigida por catéter, aspirina a una dosis diaria > 325 mg, fármacos antiplaquetarios de acción prolongada (p. clopidogrel, prasugrel o ticagrelor), terapia antiplaquetaria dual y dosis de anticoagulantes que exceden las dosis de tromboprofilaxis dentro de las 72 horas previas a la primera dosis del fármaco del estudio (consulte el Apéndice D para obtener más detalles)
17. insuficiencia hepática aguda no debida a sepsis, insuficiencia hepática aguda asociada a sepsis en cualquier paciente con antecedentes de cirrosis, enfermedad hepática crónica de clase C (puntuación de Child-Pugh de 10-15); (Ver Apéndice E)
18. Pancreatitis aguda cuando la infección no ha sido documentada por un cultivo positivo de sangre o líquido abdominal o tinción de Gram compatible con infección bacteriana. Además, en opinión del investigador, el sujeto tiene un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis hemorrágica durante la duración del estudio.
19. Insuficiencia renal aguda no debida a sepsis o insuficiencia renal crónica que requiera TSR crónica (Terapia de Reemplazo Renal)
20. Muerte inminente o esperanza de vida prevista < 90 días por cualquier motivo que no sea la sepsis aguda
21. Participación en otro estudio de investigación que involucre a un agente de investigación dentro de los 30 días anteriores al consentimiento, o participación proyectada en el estudio antes de la evaluación del día 29 posterior a la aleatorización
22. Endocarditis confirmada o sospechada, paludismo, neumonía por Pneumocystis jiroveci o infecciones virales asociadas con hemorragia (p. dengue, lassa, ébola, boliviano) durante el ingreso actual