A segurança e eficácia do ART-123 em indivíduos com sepse e coagulopatia (Scarlet2)

Critério de inclusão:

1. Os indivíduos devem estar recebendo tratamento em uma UTI ou em um ambiente de cuidados intensivos (por exemplo, sala de emergência, sala de recuperação).

2. Indivíduos com evidências convincentes de infecção OU síndromes clínicas com alta probabilidade de origem bacteriana, como segue (consulte o Apêndice B):

   1. Evidência objetiva convincente de infecção bacteriana e um local conhecido de infecção: A evidência objetiva seria encontrada com um local grosseiramente purulento de infecções, evidência de coloração de Gram, confirmando um patógeno bacteriano de fluidos normalmente estéreis (sangue, urina, líquido cefalorraquidiano (LCR), peritoneal fluido, etc.), com:

      • Contagem de glóbulos brancos (WBC) maior > 12.000/mm3 ou < 4.000/mm3 ou > 10% de bandas dentro de 36 horas após a randomização OU
      • Temperatura <36°C ou febre >38°C

   2. Síndromes clínicas altamente prováveis ​​de serem de origem bacteriana, mas não convincentes

      • Contagem de glóbulos brancos (WBC) maior > 12.000/mm3 ou < 4.000/mm3 ou > 10% de bandas dentro de 36 horas após a randomização E
      • Temperatura <36°C ou febre >38°C
3. O tratamento atual com antibióticos intravenosos para a infecção bacteriana aguda (ou seja, antibióticos não profiláticos)

4. Indivíduos com disfunção orgânica associada à sepse definida por pelo menos um dos seguintes:

   1. Disfunção cardiovascular definida como a necessidade de ressuscitação volêmica adequada e vasopressores* para manter a pressão arterial média (PAM) maior ou igual a (≥) 65 mmHg (implica que a ressuscitação volêmica sozinha não eleva a PAM para ≥ 65 mmHg), sendo o tempo de início o tempo de início dos vasopressores (final da cirurgia se iniciado na cirurgia), com ressuscitação volêmica adequada definida como:

      • Administração intravenosa de pelo menos 20 mL/kg de cristalóide ou 10 mL/kg de infusão de colóide em 6 horas.

      OU

      • Pressão Venosa Central (PVC) superior a (>) 8 mmHg ou Pressão de Oclusão da Artéria Pulmonar (PAWP) superior a (>) 12 mmHg.

      • Se a dopamina for o único vasopressor usado, a taxa de infusão deve ser superior a (>) 5 μg/kg/min (ou seja, deve ser prescrita para apoiar a perfusão cardiopulmonar). Se a vasopressina for usada, ela deve ser administrada em conjunto com outro vasopressor.
   2. Disfunção respiratória é definida como a necessidade aguda de ventilação mecânica e relação PaO2/FiO2 <250 (ou <200 quando o pulmão é o local da infecção) com tempo de início sendo o tempo de intubação antes da primeira qualificação PaO2:FiO2 (se intubado para cirurgia e incapaz de extubar o tempo de qualificação é o fim da cirurgia), com ventilação mecânica definida como qualquer tipo de ventilação administrada por tubo endotraqueal ou nasotraqueal.
5. Indivíduos com coagulopatia caracterizada por um INR > 1,40 sem outra etiologia conhecida (por exemplo, terapia anticoagulante, doença hepática crônica) e com início no momento da primeira coleta de sangue produzindo um resultado qualificado (os resultados do INR do dispositivo de atendimento devem ser confirmados por laboratório local).

6. Indivíduos com coagulopatia caracterizada por contagem de plaquetas que atende a qualquer um dos critérios abaixo e com início no momento da primeira coleta de sangue, produzindo um resultado qualificado.

   1. ≥ 20.000/mm3 e ≤ 30.000/mm3 que no reteste após a transfusão de plaquetas é > 30.000/mm3 (qualificado no momento da primeira coleta de sangue com resultado ≥ 20.000/mm3 e ≤ 30.000/mm3)
   2. > 30.000/mm3 a < 150.000/mm3
   3. > 30% de diminuição na contagem de plaquetas em 24 horas
7. Primeiro e último critérios de qualificação de disfunção orgânica associada à sepse (conforme definido na Inclusão #4), contagem de plaquetas e INR ocorrendo em ≤ 24 horas

Critério de exclusão:

Os candidatos para o estudo serão excluídos se QUALQUER um dos seguintes critérios estiver presente:

1. O sujeito ou representante autorizado não pode ou não quer fornecer consentimento informado (conforme aplicável de acordo com os regulamentos locais e do país)
2. O indivíduo está grávida (sérico ou urinário positivo para gonadotrofina coriônica humana (hCG)) ou amamentando ou pretende engravidar dentro de 28 dias após a inscrição no estudo
3. O sujeito tem menos de 18 anos de idade
4. Peso corporal ≥ 175 kg
5. O sujeito não está disposto a permitir a transfusão de sangue ou hemoderivados
6. Presença de uma diretriz antecipada para suspender o tratamento de suporte à vida (exceto Ressuscitação Cardiopulmonar) ou susceptível de retirar o suporte de vida dentro de 24 horas após o consentimento
7. O sujeito teve tratamento anterior com ART-123
8. Contagem de plaquetas < 20.000/mm3 por qualquer motivo, ou para contagem de plaquetas ≥ 20.000/mm3 e ≤ 30.000/mm3 que após reteste após transfusão de plaquetas não aumenta > 30.000/mm3
9. INR elevado, leucopenia ou trombocitopenia não causada por sepse (p. pacientes tratados com agente quimioterápico). Consulte o Apêndice C como um exemplo de agentes conhecidos por causar mielossupressão que devem ser avaliados como causa de possível leucopenia ou trombocitopenia
10. Incapacidade de randomizar pacientes em ≤ 12 horas após atender à Inclusão nº 7 (requisitos de tempo de início para disfunção orgânica associada à sepse, INR e contagem de plaquetas)

11. ≤ 8 horas restantes do final de uma cirurgia de grande porte com alto risco de sangramento pós-operatório e randomização (por exemplo, extensa dissecção intra-abdominal ou intratorácica, desbridamento de uma grande área de superfície de tecido, complicações que surgem durante a cirurgia, problemas de hemostasia durante a cirurgia, cirurgias de longa duração, cirurgias com grande perda de sangue estimada).

    • Garante que todos os pacientes cirúrgicos randomizados com alto risco de sangramento pós-operatório não possam ser administrados antes de 12 horas após a cirurgia, conforme descrito na Seção 2.6.3. (atraso mínimo de 8 horas antes da randomização e tempo máximo de 4 horas para a dosagem após a randomização)

12. AVC dentro de 3 meses antes do consentimento, trauma ou cirurgia de grande porte dentro de 3 meses antes do consentimento que pode aumentar o risco de sangramento
13. Diáteses hemorrágicas conhecidas ou anomalias anatômicas que predispõem à hemorragia (ex. hemofilia, telangiectasia hemorrágica hereditária, varizes esofágicas, malformação arteriovenosa)
14. Sangramento gastrointestinal (por exemplo, melena, hematêmese) ou sangramento geniturinário dentro de 6 semanas antes do consentimento, a menos que um procedimento intervencionista corretivo tenha sido realizado (ou seja, endoscopia terapêutica) ou haja evidência de resolução completa
15. Trombofilia conhecida ou história de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos 3 meses anteriores ao consentimento
16. Necessidade de terapia de anticoagulação de dose completa (exceto heparina não fracionada IV descontinuada > 12 horas antes da randomização), dose completa ou trombólise dirigida por cateter, aspirina em dose diária > 325 mg, drogas antiplaquetárias de ação prolongada (p. clopidogrel, prasugrel ou ticagrelor), terapia antiplaquetária dupla e doses de anticoagulantes que excedam as doses de tromboprofilaxia dentro de 72 horas antes da primeira dose do medicamento em estudo (consulte o Apêndice D para obter mais detalhes)
17. Insuficiência hepática aguda não devida a sepse, insuficiência hepática aguda associada à sepse em qualquer paciente com histórico de cirrose, doença hepática crônica Classe C (escore de Child-Pugh de 10-15); (Ver Apêndice E)
18. Pancreatite aguda em que a infecção não foi documentada por uma cultura positiva de sangue ou fluido abdominal ou coloração de Gram consistente com infecção bacteriana. Além disso, na opinião do investigador, o sujeito corre maior risco de desenvolver pancreatite hemorrágica durante o estudo
19. Insuficiência renal aguda não decorrente de sepse ou insuficiência renal crônica que requer TRS (Terapia Renal Substitutiva) crônica
20. Morte iminente ou expectativa de vida antecipada < 90 dias por qualquer motivo que não seja a sepse aguda
21. Participação em outro estudo de pesquisa envolvendo um agente investigativo dentro de 30 dias antes do consentimento, ou participação projetada no estudo antes da avaliação do dia 29 após a randomização
22. Endocardite confirmada ou suspeita, malária, pneumonia por Pneumocystis jiroveci ou infecções virais associadas a hemorragia (p. dengue, lassa, ebola, boliviano) durante a internação atual