Sikkerheden og effektiviteten af ​​ART-123 hos personer med sepsis og koagulopati (Scarlet2)

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner skal modtage behandling på en intensivafdeling eller i et akut plejemiljø (f.eks. skadestue, opvågningsstue).

2. Forsøgspersoner med enten overbevisende tegn på infektion ELLER kliniske syndromer, der højst sandsynligt har bakteriel oprindelse, som følger (se venligst appendiks B):

   1. Overbevisende objektive beviser for bakteriel infektion og et kendt infektionssted: Objektive beviser vil blive mødt med et groft purulent infektionssted, Gram-farvningsbevis, der bekræfter et bakteriepatogen fra normalt sterile væsker (blod, urin, cerebrospinalvæske (CSF), peritoneal væske osv.), der har enten:

      • Antal hvide blodlegemer (WBC) større > 12.000/mm3 eller < 4.000/mm3 eller > 10 % bånd inden for 36 timer efter randomisering ELLER
      • Temperatur <36°C eller feber >38°C

   2. Kliniske syndromer er højst sandsynligt af bakteriel oprindelse, men ikke overbevisende

      • Antal hvide blodlegemer (WBC) større > 12.000/mm3 eller < 4.000/mm3 eller > 10 % bånd inden for 36 timer efter randomisering OG
      • Temperatur <36°C eller feber >38°C
3. Nuværende behandling med intravenøse antibiotika til den akutte bakterielle infektion (dvs. ikke profylaktisk antibiotika)

4. Personer med sepsis-associeret organdysfunktion defineret af mindst én af følgende:

   1. Kardiovaskulær dysfunktion defineret som at kræve både tilstrækkelig væskegenoplivning og vasopressorer* for at opretholde det gennemsnitlige arterielle tryk (MAP) større end eller lig med (≥) 65 mmHg (antyder, at væskegenoplivning alene ikke hæver MAP til ≥ 65 mmHg), hvor starttidspunktet er tidspunktet for vasopressorer påbegyndes (afslutning af operation, hvis den påbegyndes i operation), med tilstrækkelig væskegenoplivning defineret som:

      • Intravenøs administration af mindst 20 ml/kg krystalloid eller 10 ml/kg kolloid infusion inden for 6 timer.

      ELLER

      •Centralt venetryk (CVP) større end (>) 8 mmHg eller Pulmonary Artery Wedge Pressure (PAWP) større end (>) 12 mmHg.

      • Hvis dopamin er den eneste vasopressor, der anvendes, skal infusionshastigheden være større end (>) 5 μg/kg/min (dvs. skal ordineres for at understøtte kardiopulmonal perfusion). Hvis vasopressin anvendes, skal det gives sammen med en anden vasopressor.
   2. Åndedrætsdysfunktion er defineret som det akutte behov for mekanisk ventilation og PaO2/FiO2-forhold på <250 (eller < 200, når lungen er infektionsstedet) med begyndelsestidspunktet for intubationstidspunktet før første kvalificerende PaO2:FiO2 (hvis intuberet til kirurgi) og ude af stand til at ekstubere den kvalificerende tid er slutningen af ​​operationen), med mekanisk ventilation defineret som enhver form for ventilation administreret via en endotracheal eller nasotracheal tube.
5. Forsøgspersoner med koagulopati karakteriseret ved en INR >1,40 uden anden kendt ætiologi (f.eks. antikoagulantbehandling, kronisk leversygdom), og som starter på tidspunktet for den første blodprøvetagning, hvilket giver et kvalificerende resultat (point-of-care-apparat INR-resultater skal bekræftes) af det lokale laboratorium).

6. Personer med koagulopati karakteriseret ved trombocyttal, der opfylder et af nedenstående kriterier, og som starter på tidspunktet for den første blodprøvetagning, hvilket giver et kvalificerende resultat.

   1. ≥ 20.000/mm3 og ≤ 30.000/mm3, som ved gentestning efter blodpladetransfusion er > 30.000/mm3 (kvalificeret på tidspunktet for den første blodprøve, hvilket giver et resultat ≥ 20.000/mm3 og ≤ 30.000/mm3)
   2. > 30.000/mm3 til < 150.000/mm3
   3. > 30 % fald i trombocyttal inden for 24 timer
7. Første og sidste kvalificerende kriterier for sepsis-associeret organdysfunktion (som defineret i inklusion #4), trombocyttal og INR, der forekommer i ≤ 24 timer

Ekskluderingskriterier:

Kandidater til undersøgelsen vil blive udelukket, hvis NOGEN af følgende kriterier er til stede:

1. Subjektet eller autoriseret repræsentant er ude af stand til eller uvillig til at give informeret samtykke (alt efter lokale og landebestemmelser)
2. Forsøgspersonen er gravid (positivt serum eller urin humant choriongonadotropin (hCG)) eller ammer eller har til hensigt at blive gravid inden for 28 dage efter tilmelding til undersøgelsen
3. Forsøgspersonen er < 18 år
4. Kropsvægt ≥ 175 kg
5. Forsøgspersonen er uvillig til at tillade transfusion af blod eller blodprodukter
6. Tilstedeværelse af et forhåndsdirektiv om at tilbageholde livsopretholdende behandling (undtagen hjerte-lunge-redning), eller sandsynligvis vil få livsstøtte tilbagetrukket inden for 24 timer efter samtykke
7. Forsøgspersonen har tidligere haft behandling med ART-123
8. Blodpladetal < 20.000/mm3 uanset årsag, eller for blodpladetal ≥ 20.000/mm3 og ≤ 30.000/mm3, der ved gentestning efter blodpladetransfusion ikke stiger > 30.000/mm3
9. Forhøjet INR, leukopeni eller trombocytopeni, der ikke skyldes sepsis, (f. patienter behandlet med kemoterapi). Se venligst appendiks C som et eksempel på midler, der vides at forårsage myelosuppression, der bør vurderes som årsagen til potentiel leukopeni eller trombocytopeni
10. Manglende evne til at randomisere patienter inden for ≤ 12 timer efter opfyldelse af inklusion # 7 (debuttidskrav for sepsis-associeret organdysfunktion, INR og trombocyttal)

11. ≤ 8 timer tilbage fra afslutningen af ​​en større operation med høj risiko for postoperativ blødning og randomisering (f. omfattende intraabdominal eller intrathorax dissektion, debridering af et stort vævsareal, komplikationer under operation, problemer med hæmostase under operation, operationer af lang varighed, operationer med stort estimeret blodtab).

    • Sikrer, at alle randomiserede kirurgiske forsøgspersoner med høj risiko for postoperativ blødning ikke kan doseres tidligere end 12 timer postoperativt, som beskrevet i afsnit 2.6.3. (minimum 8 timers forsinkelse før randomisering og 4 timers maksimal tid til dosis efter randomisering)

12. Slagtilfælde inden for 3 måneder før samtykke, traume eller større operation inden for 3 måneder før samtykke, der kan øge risikoen for blødning
13. Kendte blødningsdiateser eller anatomisk anomali, der disponerer for blødning (f.eks. hæmofili, arvelig hæmoragisk telangiektasi, esophageal varicer, arteriovenøs misdannelse)
14. Gastrointestinal blødning (f.eks. melena, hæmatemese) eller genitourinær blødning inden for 6 uger før samtykke, medmindre en korrigerende interventionel procedure er blevet udført (dvs. terapeutisk endoskopi), eller der er tegn på fuldstændig opløsning
15. Kendt trombofili eller en historie med dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 3 måneder før samtykke
16. Behov for fulddosis antikoagulationsbehandling (bortset fra IV ufraktioneret heparin seponeret > 12 timer før randomisering), fuld dosis eller kateterstyret trombolyse, aspirin i en daglig dosis > 325 mg, langtidsvirkende trombocythæmmende lægemidler (f.eks. clopidogrel, prasugrel eller ticagrelor), dobbelt antiblodpladebehandling og doser af antikoagulantia, der overstiger tromboprofylakse-doser inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (se bilag D for flere detaljer)
17. Akut leversvigt, der ikke skyldes sepsis, sepsis associeret akut leversvigt hos enhver patient med en anamnese med cirrhose, Klasse C kronisk leversygdom (Child-Pugh score på 10-15); (Se bilag E)
18. Akut pancreatitis, hvor infektion ikke er blevet dokumenteret ved en positiv blod- eller abdominalvæskekultur eller Gram-farve i overensstemmelse med bakteriel infektion. Efter undersøgelsens mening har forsøgspersonen også øget risiko for at udvikle hæmoragisk pancreatitis i løbet af undersøgelsen
19. Akut nyresvigt, der ikke skyldes sepsis eller kronisk nyresvigt, der kræver kronisk RRT (Renal Replacement Therapy)
20. Forestående død eller forventet levealder < 90 dage af enhver anden årsag end den akutte sepsis
21. Deltagelse i en anden forskningsundersøgelse, der involverer et forsøgsmiddel inden for 30 dage før samtykke, eller forventet deltagelse i undersøgelsen før dag 29-vurderingen efter randomisering
22. Bekræftet eller mistænkt endocarditis, malaria, Pneumocystis jiroveci lungebetændelse eller virusinfektioner forbundet med blødning (f. denguefeber, lassa, ebola, boliviansk) under den aktuelle indlæggelse