Bezpieczeństwo i skuteczność ART-123 u pacjentów z sepsą i koagulopatią (Scarlet2)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą być leczeni na oddziale intensywnej terapii lub w warunkach intensywnej opieki (np. izba przyjęć, sala pooperacyjna).

2. Osoby z przekonującymi dowodami zakażenia LUB zespołami klinicznymi o wysoce prawdopodobnym podłożu bakteryjnym, jak poniżej (patrz Załącznik B):

   1. Przekonujące obiektywne dowody infekcji bakteryjnej i znane miejsce infekcji: obiektywne dowody można znaleźć w przypadku bardzo ropnego miejsca infekcji, dowody barwienia metodą Grama, potwierdzające obecność patogenu bakteryjnego w normalnie sterylnych płynach (krew, mocz, płyn mózgowo-rdzeniowy (CSF), otrzewna płynny itp.), posiadający:

      • Liczba białych krwinek (WBC) większa > 12 000/mm3 lub < 4 000/mm3 lub > 10% prążków w ciągu 36 godzin od randomizacji LUB
      • Temperatura <36°C lub gorączka >38°C

   2. Zespoły kliniczne z dużym prawdopodobieństwem pochodzenia bakteryjnego, ale nie przekonujące

      • Liczba białych krwinek (WBC) większa > 12 000/mm3 lub < 4 000/mm3 lub > 10% prążków w ciągu 36 godzin od randomizacji ORAZ
      • Temperatura <36°C lub gorączka >38°C
3. Obecne leczenie dożylnymi antybiotykami w ostrym zakażeniu bakteryjnym (tj. nie profilaktyczne antybiotyki)

4. Pacjenci z dysfunkcją narządów związaną z sepsą, określoną przez co najmniej jedno z poniższych:

   1. Dysfunkcja sercowo-naczyniowa zdefiniowana jako wymagająca zarówno odpowiedniej resuscytacji płynowej, jak i leków wazopresyjnych* w celu utrzymania średniego ciśnienia tętniczego (MAP) większego lub równego (≥) 65 mmHg (oznacza to, że sama resuscytacja płynowa nie podnosi MAP do ≥ 65 mmHg), przy czym czas wystąpienia czas rozpoczęcia wazopresorów (zakończenie operacji, jeśli rozpoczęto ją podczas operacji), z odpowiednią resuscytacją płynową zdefiniowaną jako:

      • Dożylne podanie co najmniej 20 ml/kg krystaloidu lub 10 ml/kg koloidu we wlewie w ciągu 6 godzin.

      LUB

      •Ośrodkowe ciśnienie żylne (CVP) większe niż (>) 8 mmHg lub ciśnienie zaklinowania tętnicy płucnej (PAWP) większe niż (>) 12 mmHg.

      • Jeśli dopamina jest jedynym stosowanym środkiem wazopresyjnym, szybkość wlewu musi być większa niż (>) 5 μg/kg/min (tj. musi być przepisana w celu wspomagania perfuzji krążeniowo-oddechowej). Jeśli stosuje się wazopresynę, należy ją podawać w połączeniu z innym lekiem wazopresyjnym.
   2. Dysfunkcję oddechową definiuje się jako nagłą potrzebę wentylacji mechanicznej i stosunku PaO2/FiO2 <250 (lub <200, gdy miejscem zakażenia są płuca) z początkiem czasu intubacji przed pierwszą kwalifikacją PaO2:FiO2 (w przypadku intubacji do zabiegu chirurgicznego) i braku możliwości ekstubacji czas kwalifikacyjny to koniec operacji), z wentylacją mechaniczną definiowaną jako każdy rodzaj wentylacji podawany przez rurkę dotchawiczą lub nosowo-tchawiczną.
5. Pacjenci z koagulopatią charakteryzującą się INR > 1,40 bez innej znanej etiologii (np. leczenie przeciwzakrzepowe, przewlekła choroba wątroby) i rozpoczynającą się w momencie pierwszego pobrania krwi dającą wynik kwalifikujący (wyniki INR urządzenia do opieki muszą być potwierdzone przez lokalne laboratorium).

6. Pacjenci z koagulopatią charakteryzującą się liczbą płytek krwi spełniającą którekolwiek z poniższych kryteriów i mającą początek w czasie pierwszego pobrania krwi dającego kwalifikujący wynik.

   1. ≥ 20 000/mm3 i ≤ 30 000/mm3, które przy ponownym badaniu po przetoczeniu płytek krwi wynosi > 30 000/mm3 (kwalifikujące się w momencie pierwszego pobrania krwi z wynikiem ≥ 20 000/mm3 i ≤ 30 000/mm3)
   2. > 30 000/mm3 do < 150 000/mm3
   3. > 30% spadek liczby płytek krwi w ciągu 24 godzin
7. Pierwsze i ostatnie kryterium kwalifikacyjne dysfunkcji narządów związanych z sepsą (zgodnie z definicją we włączeniu nr 4), liczba płytek krwi i INR występujące w ciągu ≤ 24 godzin

Kryteria wyłączenia:

Kandydaci do badania zostaną wykluczeni, jeśli wystąpi DOWOLNE z poniższych kryteriów:

1. Podmiot lub Upoważniony przedstawiciel nie może lub nie chce wyrazić świadomej zgody (zgodnie z przepisami lokalnymi i krajowymi)
2. Uczestnik jest w ciąży (dodatni test ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) w surowicy lub moczu) lub karmi piersią lub zamierza zajść w ciążę w ciągu 28 dni od włączenia do badania
3. Podmiot ma < 18 lat
4. Masa ciała ≥ 175 kg
5. Podmiot nie wyraża zgody na transfuzję krwi lub produktów krwiopochodnych
6. Obecność wcześniejszej decyzji o wstrzymaniu leczenia podtrzymującego życie (z wyjątkiem resuscytacji krążeniowo-oddechowej) lub prawdopodobnego wycofania aparatury podtrzymującej życie w ciągu 24 godzin od wyrażenia zgody
7. Tester był wcześniej leczony ART-123
8. Liczba płytek krwi < 20 000/ mm3 z jakiegokolwiek powodu lub liczba płytek krwi ≥ 20 000/mm3 i ≤ 30 000/mm3, która po ponownym oznaczeniu po transfuzji płytek krwi nie wzrasta > 30 000/mm3
9. Podwyższony INR, leukopenia lub trombocytopenia, która nie jest spowodowana posocznicą (np. pacjentów leczonych chemioterapią). Proszę odnieść się do Załącznika C jako przykładu czynników, o których wiadomo, że powodują mielosupresję, które należy ocenić jako przyczynę potencjalnej leukopenii lub trombocytopenii
10. Brak możliwości randomizacji pacjentów w ciągu ≤ 12 godzin po spełnieniu włączenia nr 7 (wymagany czas wystąpienia dysfunkcji narządów związanych z sepsą, INR i liczby płytek krwi)

11. Pozostało ≤ 8 godzin do zakończenia dużej operacji obarczonej wysokim ryzykiem krwawienia pooperacyjnego i randomizacji (np. rozległe rozwarstwienie jamy brzusznej lub klatki piersiowej, oczyszczenie dużej powierzchni tkanki, powikłania podczas operacji, problemy z hemostazą podczas operacji, długotrwałe operacje, operacje z dużą szacowaną utratą krwi).

    • Zapewnia, że ​​wszystkim randomizowanym pacjentom chirurgicznym z wysokim ryzykiem krwawienia pooperacyjnego można podać dawkę nie wcześniej niż 12 godzin po operacji, jak opisano w części 2.6.3. (minimalne 8 godzin opóźnienia przed randomizacją i 4 godziny maksymalnego czasu podania dawki po randomizacji)

12. Udar w ciągu 3 miesięcy przed wyrażeniem zgody, uraz lub poważna operacja w ciągu 3 miesięcy przed wyrażeniem zgody, która może zwiększyć ryzyko krwawienia
13. Znane skazy krwotoczne lub anomalie anatomiczne predysponujące do krwotoku (np. hemofilia, dziedziczna teleangiektazja krwotoczna, żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne)
14. Krwawienie z przewodu pokarmowego (np. smoliste stolce, krwawe wymioty) lub krwawienie z układu moczowo-płciowego w ciągu 6 tygodni przed wyrażeniem zgody, chyba że przeprowadzono interwencyjną procedurę naprawczą (tj. endoskopię terapeutyczną) lub istnieją dowody na całkowite ustąpienie
15. Znana trombofilia lub historia zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu 3 miesięcy przed wyrażeniem zgody
16. Konieczność leczenia przeciwzakrzepowego pełną dawką (inną niż dożylna heparyna niefrakcjonowana odstawiona > 12 godzin przed randomizacją), tromboliza pełna lub przezcewnikowa, kwas acetylosalicylowy w dawce dobowej > 325 mg, długo działające leki przeciwpłytkowe (np. klopidogrelu, prasugrelu lub tikagreloru), podwójnej terapii przeciwpłytkowej oraz dawek leków przeciwzakrzepowych przekraczających dawki stosowane w profilaktyce przeciwzakrzepowej w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (więcej szczegółów w Załączniku D)
17. Ostra niewydolność wątroby niezwiązana z posocznicą, ostra niewydolność wątroby związana z sepsą u każdego pacjenta z marskością wątroby w wywiadzie, klasa C Przewlekła choroba wątroby (10-15 punktów w skali Childa-Pugha); (Patrz Dodatek E)
18. Ostre zapalenie trzustki, w którym zakażenie nie zostało udokumentowane przez dodatni wynik posiewu krwi lub płynu z jamy brzusznej lub barwienie metodą Grama, co odpowiada zakażeniu bakteryjnemu. Ponadto w opinii badacza pacjent jest narażony na zwiększone ryzyko wystąpienia krwotocznego zapalenia trzustki w czasie trwania badania
19. Ostra niewydolność nerek niezwiązana z sepsą lub przewlekła niewydolność nerek wymagająca przewlekłej RRT (terapia nerkozastępcza)
20. Nieuchronna śmierć lub przewidywana długość życia < 90 dni z jakiegokolwiek innego powodu niż ostra posocznica
21. Udział w innym badaniu badawczym z udziałem agenta badawczego w ciągu 30 dni przed wyrażeniem zgody lub przewidywany udział w badaniu przed oceną dnia 29 po randomizacji
22. Potwierdzone lub podejrzewane zapalenie wsierdzia, malaria, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci lub infekcje wirusowe związane z krwotokiem (np. gorączka denga, lassa, ebola, boliwijska) w trakcie aktualnego przyjęcia