Säkerheten och effekten av ART-123 hos patienter med sepsis och koagulopati (Scarlet2)

Inklusionskriterier:

1. Försökspersoner måste få behandling på en intensivvårdsavdelning eller i en akutvårdsmiljö (t.ex. akutmottagning, återhämtningsrum).

2. Försökspersoner med antingen övertygande bevis på infektion ELLER kliniska syndrom som med stor sannolikhet är bakteriellt ursprung, enligt följande (se bilaga B):

   1. Övertygande objektiva bevis på bakteriell infektion och ett känt infektionsställe: Objektiva bevis skulle mötas med ett kraftigt purulent infektionsställe, Gram-färgningsbevis, som bekräftar en bakteriell patogen från normalt sterila vätskor (blod, urin, cerebrospinalvätska (CSF), peritoneal vätska). vätska, etc.), som har antingen:

      • Antal vita blodkroppar (WBC) större > 12 000/mm3 eller < 4 000/mm3 eller > 10 % band inom 36 timmar efter randomisering ELLER
      • Temperatur <36°C eller feber >38°C

   2. Kliniska syndrom är med stor sannolikhet bakteriellt ursprung men inte övertygande

      • Antal vita blodkroppar (WBC) större > 12 000/mm3 eller < 4 000/mm3 eller > 10 % band inom 36 timmar efter randomisering OCH
      • Temperatur <36°C eller feber >38°C
3. Nuvarande behandling med intravenös antibiotika för den akuta bakteriella infektionen (dvs. inte profylaktisk antibiotika)

4. Patienter med sepsis-associerad organdysfunktion definierad av minst ett av följande:

   1. Kardiovaskulär dysfunktion definierad som att kräva både adekvat vätskeupplivning och vasopressorer* för att upprätthålla medelartärtrycket (MAP) större än eller lika med (≥) 65 mmHg (antyder att enbart vätskeåterupplivning inte höjer MAP till ≥ 65 mmHg), varvid starttiden är tidpunkten för vasopressorer initieras (slutet av operationen om den påbörjas under operationen), med adekvat vätskeupplivning definierad som:

      • Intravenös administrering av minst 20 ml/kg kristalloid eller 10 ml/kg kolloidinfusion inom 6 timmar.

      ELLER

      •Centralt venöst tryck (CVP) större än (>) 8 mmHg eller Pulmonary Artery Wedge Pressure (PAWP) större än (>) 12 mmHg.

      • Om dopamin är den enda vasopressor som används måste infusionshastigheten vara större än (>) 5 μg/kg/min (dvs måste förskrivas för att stödja kardiopulmonell perfusion). Om vasopressin används måste det ges tillsammans med en annan vasopressor.
   2. Respiratorisk dysfunktion definieras som det akuta behovet av mekanisk ventilation och PaO2/FiO2-förhållandet <250 (eller < 200 när lungan är infektionsplatsen) med början av tiden för intubation före första kvalificerande PaO2:FiO2 (om intuberad för operation) och oförmögen att extubera kvalificeringstiden är slutet av operationen), med mekanisk ventilation definierad som vilken typ av ventilation som helst som administreras via en endotrakeal eller nasotrakeal tub.
5. Patienter med koagulopati som kännetecknas av ett INR >1,40 utan annan känd etiologi (t.ex. antikoagulantiabehandling, kronisk leversjukdom) och som debuterar vid tidpunkten för den första blodtagningen och ger ett kvalificerande resultat (resultat av INR från vårdcentralen måste bekräftas av lokalt laboratorium).

6. Försökspersoner med koagulopati kännetecknad av trombocytantal som uppfyller något av nedanstående kriterier, och som börjar vid tidpunkten för den första blodtagningen, vilket ger ett kvalificerande resultat.

   1. ≥ 20 000/mm3 och ≤ 30 000/mm3 som vid omtestning efter blodplättstransfusion är > 30 000/mm3 (kvalificerar sig vid tidpunkten för den första blodtagningen vilket ger ett resultat ≥ 20 000/mm3 och ≤ 30 000/mm3)
   2. > 30 000/mm3 till < 150 000/mm3
   3. > 30 % minskning av antalet trombocyter inom 24 timmar
7. Första och sista kvalificeringskriteriet för sepsisassocierad organdysfunktion (enligt definitionen i inkludering #4), trombocytantal och INR som inträffar inom ≤ 24 timmar

Exklusions kriterier:

Kandidater till studien kommer att exkluderas om NÅGOT av följande kriterier är närvarande:

1. Subjektet eller auktoriserad representant kan inte eller vill ge informerat samtycke (i enlighet med lokala och nationella bestämmelser)
2. Försökspersonen är gravid (positivt serum eller urin humant koriongonadotropin (hCG)) eller ammar eller har för avsikt att bli gravid inom 28 dagar efter anmälan till studien
3. Försökspersonen är < 18 år
4. Kroppsvikt ≥ 175 kg
5. Försökspersonen är ovillig att tillåta transfusion av blod eller blodprodukter
6. Närvaro av ett förhandsdirektiv om att avstå från livsuppehållande behandling (förutom hjärt-lungräddning), eller sannolikt att livsuppehållande dras in inom 24 timmar efter samtycke
7. Försökspersonen har haft tidigare behandling med ART-123
8. Trombocytantal < 20 000/mm3 av någon anledning, eller för trombocytantal ≥ 20 000/mm3 och ≤ 30 000/mm3 som vid omtestning efter blodplättstransfusion inte ökar > 30 000/mm3
9. Förhöjd INR, leukopeni eller trombocytopeni som inte beror på sepsis, (t. patienter som behandlas med kemoterapimedel). Se bilaga C som ett exempel på medel som är kända för att orsaka myelosuppression som bör utvärderas som orsaken till potentiell leukopeni eller trombocytopeni
10. Oförmåga att randomisera patienter inom ≤ 12 timmar efter att ha uppfyllt Inclusion #7 (debuttidskrav för sepsisassocierad organdysfunktion, INR och trombocytantal)

11. ≤ 8 timmar kvar från slutet av en större operation med hög risk för postoperativ blödning och randomisering (t. omfattande intraabdominal eller intrathorax dissektion, debridering av en stor vävnadsyta, komplikationer som uppstår under operation, problem med hemostas under operation, operationer av lång varaktighet, operationer med stor beräknad blodförlust).

    • Säkerställer att alla randomiserade kirurgiska försökspersoner med hög risk för postoperativ blödning kan doseras tidigast 12 timmar efter operationen, enligt beskrivning i avsnitt 2.6.3. (minst 8 timmars fördröjning före randomisering och 4 timmars maximal tid till dosering efter randomisering)

12. Stroke inom 3 månader före samtycke, trauma eller större operation inom 3 månader före samtycke som kan öka risken för blödning
13. Kända blödningsdiateser eller anatomisk anomali som predisponerar för blödning (t.ex. blödarsjuka, ärftlig hemorragisk telangiektasi, esofagusvaricer, arteriovenös missbildning)
14. Gastrointestinal blödning (t.ex. melena, hematemes) eller genitourinär blödning inom 6 veckor före samtycke, såvida inte en korrigerande interventionell procedur har utförts (d.v.s. terapeutisk endoskopi), eller det finns bevis för fullständig upplösning
15. Känd trombofili eller en historia av djup ventrombos eller lungemboli inom 3 månader före samtycke
16. Behov av full dos antikoagulationsbehandling (annat än IV ofraktionerat heparin som avbröts > 12 timmar före randomisering), full dos eller kateterriktad trombolys, acetylsalicylsyra vid en daglig dos > 325 mg, långtidsverkande trombocythämmande läkemedel (t.ex. klopidogrel, prasugrel eller ticagrelor), dubbel trombocythämmande behandling och doser av antikoagulantia som överskrider tromboprofylaxdoserna inom 72 timmar före den första dosen av studieläkemedlet (se bilaga D för mer information)
17. Akut leversvikt som inte beror på sepsis, sepsis associerad akut leversvikt hos någon patient med en historia av cirros, Klass C kronisk leversjukdom (Child-Pugh-poäng på 10-15); (Se bilaga E)
18. Akut pankreatit där infektion inte har dokumenterats genom en positiv blod- eller bukvätskekultur eller Gram-färgning förenlig med bakteriell infektion. Dessutom, enligt utredarens åsikt, löper försökspersonen en ökad risk att utveckla hemorragisk pankreatit under studiens varaktighet
19. Akut njursvikt som inte beror på sepsis eller kronisk njursvikt som kräver kronisk RRT (Renal Replacement Therapy)
20. Överhängande död eller förväntad livslängd < 90 dagar av någon annan anledning än den akuta sepsis
21. Deltagande i en annan forskningsstudie som involverar en undersökningsagent inom 30 dagar före samtycke, eller planerat studiedeltagande före bedömningen på dag 29 efter randomisering
22. Bekräftad eller misstänkt endokardit, malaria, Pneumocystis jiroveci lunginflammation eller virusinfektioner associerade med blödning (t.ex. denguefeber, lassa, ebola, bolivian) under den aktuella intagningen