Az ART-123 biztonságossága és hatékonysága szepszisben és koagulopátiában szenvedő betegeknél (Scarlet2)

Bevételi kritériumok:

1. Az alanyoknak intenzív osztályon vagy akut ellátásban kell részesülniük (például sürgősségi osztályon, helyreállító szobában).

2. Azok az alanyok, akiknél a fertőzés meggyőző bizonyítéka VAGY olyan klinikai tünetegyüttes, amely nagy valószínűséggel bakteriális eredetű, az alábbiak szerint (lásd a B. függeléket):

   1. A bakteriális fertőzés meggyőző objektív bizonyítéka és a fertőzés ismert helye: Az objektív bizonyítékok durván gennyes fertőzési helyekkel, Gram-festéssel kapcsolatos bizonyítékok, amelyek megerősítik a bakteriális kórokozót normálisan steril folyadékokból (vér, vizelet, cerebrospinális folyadék (CSF), peritoneális) folyadék, stb.), amelyek valamelyikével rendelkeznek:

      • A fehérvérsejtszám (WBC) több > 12 000/mm3 vagy < 4 000/mm3 vagy > 10% sáv a randomizálást követő 36 órán belül VAGY
      • Hőmérséklet <36°C vagy láz >38°C

   2. A klinikai szindrómák nagy valószínűséggel bakteriális eredetűek, de nem kényszerítő erejűek

      • A fehérvérsejtszám több mint 12 000/mm3 vagy < 4 000/mm3 vagy > 10% sáv a randomizálást követő 36 órán belül ÉS
      • Hőmérséklet <36°C vagy láz >38°C
3. Az akut bakteriális fertőzések intravénás antibiotikumokkal történő jelenlegi kezelése (pl. nem profilaktikus antibiotikum)

4. Szepszissel összefüggő szervi diszfunkcióban szenvedő alanyok, amelyeket a következők legalább egyike határoz meg:

   1. A kardiovaszkuláris diszfunkció úgy definiálva, hogy megfelelő folyadékélesztést és vazopresszorokat* is igényel ahhoz, hogy az átlagos artériás nyomást (MAP) legalább (≥) 65 Hgmm (≥) 65 Hgmm-nél tartsák (ez azt jelenti, hogy a folyadék újraélesztése önmagában nem emeli a MAP értéket ≥ 65 Hgmm-re), a kezdeti idő pedig a a vazopresszorok beindításának időpontja (a műtét vége, ha műtétben kezdik), megfelelő folyadék újraélesztéssel a következőképpen definiálva:

      • Legalább 20 ml/ttkg krisztalloid vagy 10 ml/kg kolloid infúzió intravénás beadása 6 órán belül.

      VAGY

      • A központi vénás nyomás (CVP) nagyobb, mint (>) 8 Hgmm, vagy a pulmonalis artériás éknyomás (PAWP) nagyobb, mint (>) 12 Hgmm.

      • Ha a dopamin az egyetlen használt vazopresszor, az infúzió sebességének nagyobbnak kell lennie, mint (>) 5 μg/kg/perc (azaz a szív-tüdő perfúzió támogatására kell előírni). Ha vazopresszint használnak, azt egy másik vazopresszorral együtt kell adni.
   2. A légzési diszfunkció meghatározása szerint akut mechanikus lélegeztetési igény és a PaO2/FiO2 arány <250 (vagy <200, ha a tüdő a fertőzés helye), és a kezdeti idő az első minősítő PaO2:FiO2 (ha műtétre intubálva) előtti intubáció és nem tud extubálni a minősítő idő a műtét vége), a gépi lélegeztetés bármilyen típusú, endotracheális vagy nasotrachealis csövön keresztül végzett lélegeztetésként definiálható.
5. Olyan koagulopátiában szenvedő alanyok, akiknél az INR > 1,40, más ismert etiológia nélkül (pl. véralvadásgátló terápia, krónikus májbetegség), és akiknél az első vérvételkor kezdett minősítő eredményt adni (az ellátási pont INR-értékeit meg kell erősíteni helyi laboratórium által).

6. Coagulopathiában szenvedő alanyok, akiket az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelő thrombocytaszám jellemez, és akiknél az első vérvétel időpontjában jelentkezett, ami minősítő eredményt hozott.

   1. ≥ 20 000/mm3 és ≤ 30 000/mm3, amely a vérlemezke transzfúzió utáni újrateszteléskor > 30 000/mm3 (az első vérvétel időpontjában ≥ 20 000/mm3 és ≤ 30 000/mm3 eredményt ad)
   2. > 30 000/mm3 és < 150 000/mm3 között
   3. > 30%-os vérlemezkeszám csökkenés 24 órán belül
7. A szepszissel összefüggő szervi diszfunkció első és utolsó minősítési kritériuma (a 4. mellékletben meghatározottak szerint), a thrombocytaszám és az INR ≤ 24 órán belül

Kizárási kritériumok:

A vizsgálatból a pályázók kizárásra kerülnek, ha az alábbi kritériumok közül BÁRMILYEN fennáll:

1. Az alany vagy a meghatalmazott képviselő nem tud vagy nem akar tájékozott beleegyezést adni (a helyi és országos szabályozás szerint)
2. Az alany terhes (pozitív szérum vagy vizelet humán koriongonadotropin (hCG)), szoptat, vagy teherbe kíván esni a vizsgálatba való beiratkozást követő 28 napon belül
3. Az alany 18 év alatti
4. Testtömeg ≥ 175 kg
5. Az alany nem hajlandó megengedni a vér vagy vérkészítmények transzfúzióját
6. Előzetes utasítás megléte az életfenntartó kezelés megtagadására (kivéve a kardiopulmonális újraélesztést), vagy valószínű, hogy az életfenntartót a beleegyezéstől számított 24 órán belül visszavonják
7. Az alany korábban ART-123-mal kezelt
8. Thrombocytaszám < 20 000/mm3 bármilyen okból, vagy ≥ 20 000/mm3 és ≤ 30 000/mm3 thrombocytaszám esetén, amely a vérlemezke transzfúziót követő ismételt vizsgálat során nem nő > 30 000/mm3
9. Emelkedett INR, leukopenia vagy thrombocytopenia, amely nem a szepszis következménye (pl. kemoterápiás szerrel kezelt betegek). Kérjük, olvassa el a C. függeléket az ismert mieloszuppressziót okozó szerek példájaként, amelyeket potenciális leukopenia vagy thrombocytopenia okaként kell értékelni.
10. Képtelenség a betegek véletlenszerű besorolására ≤ 12 órán belül a 7. inklúzió teljesítése után (a szepszissel összefüggő szervi diszfunkció, INR és thrombocytaszám kezdeti időigénye)

11. ≤ 8 óra van hátra egy olyan nagy műtét végétől, amelynél magas a posztoperatív vérzés kockázata és a randomizáció (pl. kiterjedt intraabdominalis vagy intrathoracalis disszekció, nagy szövetfelület debridementációja, műtét során fellépő szövődmények, műtét közbeni vérzéscsillapítási problémák, hosszan tartó műtétek, nagy becsült vérveszteséggel járó műtétek).

    • Biztosítja, hogy minden olyan randomizált műtéti alany, akiknél magas a posztoperatív vérzés kockázata, legkorábban 12 órával a műtét után kaphat adagot, a 2.6.3. szakaszban leírtak szerint. (minimum 8 órás késleltetés a randomizálás előtt és maximum 4 óra az adagolásig a randomizálás után)

12. Stroke a beleegyezés előtt 3 hónapon belül, trauma vagy nagyobb műtét a beleegyezés előtt 3 hónapon belül, ami növelheti a vérzés kockázatát
13. Ismert vérzéses diatézis vagy anatómiai rendellenesség, amely vérzésre hajlamosít (pl. hemofília, örökletes hemorrhagiás telangiectasia, nyelőcső visszér, arteriovenosus malformatió)
14. Emésztőrendszeri vérzés (pl. melena, hematemesis) vagy húgyúti vérzés a beleegyezés előtt 6 héten belül, kivéve, ha korrekciós beavatkozást végeztek (azaz terápiás endoszkópiát), vagy bizonyíték van a teljes megszűnésre
15. Ismert thrombophilia vagy mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia a kórtörténetében a beleegyezés előtt 3 hónapon belül
16. Teljes dózisú véralvadásgátló terápia szükséges (az IV. nem frakcionált heparin kezelés kivételével, amelyet a randomizáció előtt > 12 órával abbahagytak), teljes dózisú vagy katéteres trombolízis, aszpirin napi adag > 325 mg, hosszú hatású thrombocyta-aggregáció gátló szerek (pl. klopidogrel, prasugrel vagy ticagrelor), kettős thrombocyta-aggregáció gátló terápia és az antikoagulánsok olyan dózisai, amelyek a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 72 órán belül meghaladják a thromboprofilaxis adagját (részletesebben lásd a D. függeléket)
17. Nem szepszis miatt kialakuló akut májelégtelenség, szepszissel összefüggő akut májelégtelenség bármely olyan betegnél, akinek a kórelőzményében cirrhosis szerepel, C osztályú krónikus májbetegség (Child-Pugh pontszám 10-15); (Lásd az E függeléket)
18. Akut hasnyálmirigy-gyulladás, ahol a fertőzést nem dokumentálták pozitív vér- vagy hasi folyadéktenyészet, vagy a bakteriális fertőzésnek megfelelő Gram-festés. Ezenkívül a vizsgáló véleménye szerint az alany a vizsgálat időtartama alatt fokozottan ki van téve a hemorrhagiás hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásának kockázatának.
19. Nem szepszis vagy krónikus veseelégtelenség miatt kialakuló akut veseelégtelenség, amely krónikus RRT-t (vesepótló kezelést) igényel
20. Közelgő halálozás vagy várható élettartam < 90 nap az akut szepszistől eltérő okból
21. Részvétel egy másik kutatási vizsgálatban, amelyben egy vizsgáló személy vesz részt a beleegyezés előtt 30 napon belül, vagy a tervezett vizsgálatban való részvétel a randomizációt követő 29. napi értékelés előtt
22. Megerősített vagy gyanított endocarditis, malária, Pneumocystis jiroveci tüdőgyulladás vagy vérzéssel járó vírusfertőzések (pl. dengue-láz, lassa, ebola, bolíviai) a jelenlegi felvételi időszak alatt