Sikkerheten og effekten av ART-123 hos personer med sepsis og koagulopati (Scarlet2)

Inklusjonskriterier:

1. Forsøkspersoner må motta behandling på en intensivavdeling eller i akuttomsorg (f.eks. legevakt, utvinningsrom).

2. Personer med enten overbevisende bevis på infeksjon ELLER kliniske syndromer som høyst sannsynlig har bakteriell opprinnelse, som følger (se vedlegg B):

   1. Overbevisende objektive bevis på bakteriell infeksjon og et kjent infeksjonssted: Objektive bevis vil bli møtt med et grovt purulent infeksjonssted, Gram-fargebevis, som bekrefter et bakteriell patogen fra normalt sterile væsker (blod, urin, cerebrospinalvæske (CSF), peritoneal væske, etc.), som har enten:

      • Antall hvite blodlegemer (WBC) større > 12 000/mm3 eller < 4 000/mm3 eller > 10 % bånd innen 36 timer etter randomisering ELLER
      • Temperatur <36°C eller feber >38°C

   2. Kliniske syndromer er høyst sannsynlig av bakteriell opprinnelse, men ikke overbevisende

      • Antall hvite blodlegemer (WBC) større > 12 000/mm3 eller < 4 000/mm3 eller > 10 % bånd innen 36 timer etter randomisering OG
      • Temperatur <36°C eller feber >38°C
3. Nåværende behandling med intravenøs antibiotika for den akutte bakterielle infeksjonen (dvs. ikke profylaktisk antibiotika)

4. Personer med sepsis-assosiert organdysfunksjon definert av minst ett av følgende:

   1. Kardiovaskulær dysfunksjon definert som å kreve både adekvat væskegjenoppliving og vasopressorer* for å opprettholde gjennomsnittlig arterielt trykk (MAP) større enn eller lik (≥) 65 mmHg (antyder at væskegjenoppliving alene ikke øker MAP til ≥ 65 mmHg), med starttidspunkt tidspunkt for vasopressorer initieres (slutten av kirurgi hvis initiert i kirurgi), med tilstrekkelig væskegjenoppliving definert som:

      • Intravenøs administrering av minst 20 ml/kg krystalloid eller 10 ml/kg kolloidinfusjon innen 6 timer.

      ELLER

      •Sentralt venetrykk (CVP) større enn (>) 8 mmHg eller Pulmonary Artery Wedge Pressure (PAWP) større enn (>) 12 mmHg.

      • Hvis dopamin er den eneste vasopressoren som brukes, må infusjonshastigheten være større enn (>) 5 μg/kg/min (dvs. må foreskrives for å støtte kardiopulmonal perfusjon). Hvis vasopressin brukes, må det gis sammen med en annen vasopressor.
   2. Respirasjonsdysfunksjon er definert som det akutte behovet for mekanisk ventilasjon og PaO2/FiO2-forhold på <250 (eller < 200 når lungen er infeksjonsstedet) med starttidspunkt som tidspunktet for intubasjon før første kvalifiserende PaO2:FiO2 (hvis intubert for kirurgi) og ute av stand til å ekstubere kvalifiseringstiden er slutten av operasjonen), med mekanisk ventilasjon definert som enhver type ventilasjon administrert via en endotrakeal eller nasotrakeal tube.
5. Personer med koagulopati karakterisert ved en INR >1,40 uten annen kjent etiologi (f.eks. antikoagulasjonsbehandling, kronisk leversykdom), og som har debut på tidspunktet for den første blodprøven som gir et kvalifiserende resultat (resultater for behandlingsapparatets INR må bekreftes) av lokalt laboratorium).

6. Personer med koagulopati karakterisert ved antall blodplater som oppfyller noen av kriteriene nedenfor, og som har en start på tidspunktet for den første blodprøven som gir et kvalifiserende resultat.

   1. ≥ 20 000/mm3 og ≤ 30 000/mm3 som ved retesting etter blodplatetransfusjon er > 30 000/mm3 (kvalifisert på tidspunktet for den første blodprøven som gir et resultat ≥ 20 000/mm3 og ≤ 30 000/mm3)
   2. > 30 000/mm3 til < 150 000/mm3
   3. > 30 % reduksjon i antall blodplater innen 24 timer
7. Første og siste kvalifiserende kriterier for sepsis-assosiert organdysfunksjon (som definert i inkludering #4), antall blodplater og INR som oppstår i løpet av ≤ 24 timer

Ekskluderingskriterier:

Kandidater til studiet vil bli ekskludert hvis NOEN av følgende kriterier er tilstede:

1. Subjektet eller autorisert representant er ikke i stand til eller vil ikke gi informert samtykke (som aktuelt i henhold til lokale og nasjonale forskrifter)
2. Forsøkspersonen er gravid (positivt serum eller urin humant koriongonadotropin (hCG)) eller ammer eller har til hensikt å bli gravid innen 28 dager etter påmelding til studien
3. Forsøkspersonen er < 18 år
4. Kroppsvekt ≥ 175 kg
5. Personen er ikke villig til å tillate transfusjon av blod eller blodprodukter
6. Tilstedeværelse av et forhåndsdirektiv om å tilbakeholde livsopprettholdende behandling (unntatt hjerte-lungeredning), eller sannsynligvis få tilbaketrekking av livsstøtte innen 24 timer etter samtykke
7. Pasienten har tidligere hatt behandling med ART-123
8. Blodplateantall < 20 000/mm3 uansett årsak, eller for blodplatetall ≥ 20 000/mm3 og ≤ 30 000/mm3 som ved retesting etter blodplatetransfusjon ikke øker > 30 000/mm3
9. Forhøyet INR, leukopeni eller trombocytopeni som ikke skyldes sepsis, (f. pasienter behandlet med kjemoterapi). Vennligst referer til vedlegg C som et eksempel på midler kjent for å forårsake myelosuppresjon som bør vurderes som årsaken til potensiell leukopeni eller trombocytopeni
10. Manglende evne til å randomisere pasienter ≤ 12 timer etter å ha møtt inklusjon # 7 (krav til starttid for sepsis-assosiert organdysfunksjon, INR og antall blodplater)

11. ≤ 8 timer igjen fra slutten av en større operasjon med høy risiko for postoperativ blødning og randomisering (f. omfattende intraabdominal eller intratorakal disseksjon, debridering av et stort overflateareal av vev, komplikasjoner som oppstår under kirurgi, problemer med hemostase under kirurgi, operasjoner av lang varighet, operasjoner med stort estimert blodtap).

    • Sikrer at alle randomiserte kirurgiske personer med høy risiko for postoperativ blødning ikke kan doseres tidligere enn 12 timer postoperativt, som beskrevet i avsnitt 2.6.3. (minimum 8 timers forsinkelse før randomisering og 4 timer maksimal tid til dosering etter randomisering)

12. Hjerneslag innen 3 måneder før samtykke, traumer eller større operasjon innen 3 måneder før samtykke som kan øke risikoen for blødning
13. Kjente blødningsdiateser eller anatomisk anomali som disponerer for blødning (f.eks. hemofili, arvelig hemorragisk telangiektasi, esophageal varices, arteriovenøs misdannelse)
14. Gastrointestinal blødning (f.eks. melena, hematemese) eller genitourinær blødning innen 6 uker før samtykke, med mindre en korrigerende intervensjonsprosedyre er utført (dvs. terapeutisk endoskopi), eller det er bevis på fullstendig oppløsning
15. Kjent trombofili eller en historie med dyp venetrombose eller lungeemboli innen 3 måneder før samtykke
16. Behov for full dose antikoagulasjonsbehandling (annet enn IV ufraksjonert heparin seponert > 12 timer før randomisering), full dose eller kateterrettet trombolyse, aspirin i en daglig dose > 325 mg, langtidsvirkende antiplate-medisiner (f.eks. klopidogrel, prasugrel eller ticagrelor), dobbel antiplatebehandling og doser av antikoagulantia som overskrider tromboprofylaksedoser innen 72 timer før den første dosen av studiemedikamentet (se vedlegg D for mer detaljer)
17. Akutt leversvikt som ikke skyldes sepsis, sepsis-assosiert akutt leversvikt hos alle pasienter med cirrhose i anamnesen, Klasse C kronisk leversykdom (Child-Pugh score på 10-15); (Se vedlegg E)
18. Akutt pankreatitt hvor infeksjon ikke er dokumentert ved en positiv blod- eller abdominalvæskekultur eller Gram-farge forenlig med bakteriell infeksjon. I tillegg, etter etterforskerens oppfatning har forsøkspersonen økt risiko for å utvikle hemorragisk pankreatitt i løpet av studiens varighet
19. Akutt nyresvikt som ikke skyldes sepsis eller kronisk nyresvikt som krever kronisk RRT (nyreerstatningsterapi)
20. Forestående død eller forventet levealder < 90 dager av andre grunner enn akutt sepsis
21. Deltakelse i en annen forskningsstudie som involverer en undersøkelsesagent innen 30 dager før samtykke, eller forventet studiedeltakelse før dag 29-vurderingen etter randomisering
22. Bekreftet eller mistenkt endokarditt, malaria, Pneumocystis jiroveci lungebetennelse eller virusinfeksjoner assosiert med blødning (f. denguefeber, lassa, ebola, boliviansk) under gjeldende innleggelse