Prevence a léčba příznaků dolních močových cest souvisejících s intravezikálním BCG

Účel a zdůvodnění studie:

LUTS související s BCG je stav, který může mít významný negativní dopad na psychickou pohodu, sociální fungování a celkovou kvalitu života pacientů s rakovinou močového měchýře. Klinické studie prokázaly účinky PPS na poškozený urotel v močovém měchýři, což je klíčová vlastnost pro snížení lokálních vedlejších účinků BCG. Ochranný účinek „dvojího účinku“ na epitel močového měchýře a nahrazení hlenu v glykosaminoglykanové vrstvě poškozeného urotelu poskytuje vědecké zdůvodnění pro hodnocení, zda léčba PPS může být preventivní možností pro pacienty s NMIBC léčenými BCG.

Je proto důležité najít léčebnou strategii pro kontrolu LUTS souvisejících s BCG, aby kandidátští pacienti neztratili přínos BCG léčby při zachování její účinnosti a zajištění optimálních výsledků. Tato studie identifikuje pacienty, kteří jsou náchylnější k rozvoji těchto nežádoucích účinků, a určí účinnost PPS při snižování symptomů dolních močových cest souvisejících s BCG (LUTS) a souvisejícího dopadu na kvalitu života.

Velikost vzorku:

Pro první cíl byla odhadnuta výkonová analýza pomocí jednosměrného (ANOVA) testu hypotézy s chybou typu 1 5 %, 80 % výkonu a 20 % četnosti výpadků. Byl vypočten na základě očekávaných hodnot ICIQ-LUTSqol. Výchozí průměrné použité skóre ICIQ-LUTSqol bylo 33,1 a SD 7,3, výsledný průměr použitého skóre ICIQ-LUTSqol 28,48 s SD 4,95, což je minimálně důležitý rozdíl 3,7124. Zkoušející vypočítal počet 30 pacientů na skupinu pro celkovou velikost vzorku 60. (Vypočteno podle programu pass v 15.0.03)

Pro druhý cíl bude pro tuto prospektivní studii přijato celkem 40 kandidátů. Zkoušející očekává, že minimálně 30 % pacientů bude mít LUTS související s BCG, proto 18 pacientů s LUTS SD ICIQ-LUTSqol je 7,3 a jeho maximální skóre je 76. Proto vyšetřovatel odhaduje požadovanou velikost vzorku 14 (1,96 2 SD 2 / 3,82), pro hodnotu p < 0,05 a absolutní chybu 0,05.

Srovnání mezi skupinami kohorty bude provedeno pomocí chí-kvadrát analýzy. K porovnání výchozích skóre mezi studijními skupinami bude použit 2-vzorkový t test. Wilcoxonův rank-sum test bude použit k výpočtu, zda je průměrný rozdíl všech výsledných měření mezi skupinami. Hodnota A p

Očekává se, že do této prospektivní studie bude zařazeno přibližně 100 subjektů. Očekává se, že 20 % subjektů se po screeningu nebude kvalifikovat pro randomizaci. Očekává se, že studie randomizuje přibližně 80 subjektů do dvojitě zaslepené léčby, kde budou subjekty zařazeny do ELMIRON 100 mg nebo odpovídající placebo TID v poměru 1:1. Po randomizaci se odhaduje 20% míra vynechání, což vede k 60 hodnotitelným subjektům. To poskytuje 80% výkon pro primární koncový bod.

Návrh a popis studie Toto je fáze 2, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami u pacientů ve věku 18 až 85 let s NMIBC. Studie bude zahrnovat dvoutýdenní screeningové období; a 6týdenní dvojitě zaslepené léčebné období. Účastníci se vrátí na kliniku na bezpečnostní následnou návštěvu 6 a 18 týdnů po ukončení léčby v celkové délce studie 24 týdnů.

Všichni účastníci vstoupí do screeningového období, během kterého bude posuzována způsobilost, kdy subjekty musí mít alespoň 3 dny denního deníku shromažďování příznaků. Účastníci, kteří nadále splňují kritéria způsobilosti, včetně sběru dat z deníku, negativní analýzy a kultivace moči a skenu močového měchýře ukazujícího PVR menší než 150 ml na konci období screeningu, vstoupí do období léčby.

Účastníci budou náhodně rozděleni (1:1), aby dostávali studovaný lék (ELMIRON 100 mg nebo placebo) TID po dobu 6 týdnů.

Účinnost bude hodnocena podle počtu naléhavých epizod za 24 hodin na základě 3denního deníku močového měchýře, 8-otázek ověřených pro hyperaktivní močový měchýř (OAB-V8), vizuální analogové škály pro suprapubickou a perineální bolest (VAS), ICIQ -Dotazník kvality života symptomů dolních močových cest (ICIQ-LUTSqol) a kvantitativní měření hladin močových zánětlivých markerů (TRAIL, IFN, IL-2, IL-10).

Hodnocení bezpečnosti bude prováděno v průběhu studie a bude zahrnovat fyzikální vyšetření, vitální funkce, klinická laboratorní hodnocení, cystoskopii, cytologii moči a nežádoucí příhody (AE).

Průběh studia:

CÍL 1: Stanovit účinnost současného podávání pentosan polysulfátu v prevenci LUTS souvisejících s BCG.

Odůvodnění: Cílem zkoušejícího je porovnat účinek PPS (ELMIRON) s placebem na výskyt a závažnost lokálních nežádoucích účinků intravezikální terapie BCG a její dopad na kvalitu života související se zdravím (HRQoL) u pacientů s povrchovým karcinomem močového měchýře. Vzhledem k tomu, že v současnosti používané léky pro symptomatickou léčbu neprokázaly optimální účinnost, jsou opodstatněné nové možnosti léčby. PPS by mohl být slibným lékem, zejména pokud vezmeme v úvahu jeho účinnost při kontrole LUTS souvisejících s podobnými patologiemi.

Prvním cílem bude prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná pilotní studie. Celkem 60 subjektů bude hodnoceno a zařazeno do studie po získání jejich souhlasu a splnění kritérií pro zařazení. Do 14 dnů po TURBT budou pacienti podrobeni základnímu hodnocení a budou randomizováni do dvou následujících skupin:

• Skupina A bude dostávat PPS 100 mg (ELMIRON) třikrát denně PO. (30 předmětů)
• Skupina B bude dostávat placebo třikrát denně PO. (30 subjektů) Období léčby pro všechny skupiny bude 6 týdnů při současném podávání s instilací BCG.

CÍL 2: Identifikace predisponujících faktorů k rozvoji LUTS souvisejících s BCG na základě klinických, demografických a mikčních parametrů Druhý cíl bude zahrnovat hloubkovou analýzu klinických parametrů pacientů plánovaných pro aplikaci BCG před léčbou a korelaci s rozvojem lokálních BCG vedlejší efekty. Před podáním BCG indukce budou u pacientů hodnoceny základní demografické údaje, mikční deník, neinvazivní uroflowmetrie s postmikčními rezidui, LUTS a dotazníky kvality života (OAB-V8, ICIQ-LUTSqol a VAS). Hodnocení objektivních výsledků pomocí kvantitativních měření hladin TRAIL, IFN, IL-2 a IL-10 v moči před a po indukční léčbě BCG bude kvantifikováno pomocí sendvičové ELISA a korelováno se závažností LUTS. Tato prospektivní kohorta bude sledována 3 měsíce po dokončení indukční fáze opakováním popsaného klinického hodnocení a identifikací jejich onkologické odpovědi na léčbu pomocí močové cytologie/cystoskopie.

Důvěrnost:

Veškeré výsledky studie a dokumenty budou považovány za důvěrné. Zkoušející a členové jeho výzkumného týmu nesmějí takové informace zveřejňovat bez předchozího písemného souhlasu. Musí být zachována anonymita zúčastněných pacientů. Subjekty budou na CRF a dalších dokumentech identifikovány svým číslem/kódem subjektu, nikoli jménem. Dokumenty, které identifikují subjekt (např. podepsaný informovaný souhlas), musí vyšetřovatel uchovat v důvěrnosti. Všechny údaje zůstanou důvěrné a budou přístupné pouze vyšetřovatelům. Jedinečný identifikátor, který uchová jeho identitu v tajnosti, identifikuje účastníka. Informace budou uchovávány po dobu 10 let.

Prohlášení o etickém ohledu:

Navrhovaný protokol studie zajišťuje, že sponzor a zkoušející dodržují zásady pokynů GCP ICH a nejnovější verze Helsinské deklarace. Studie bude také dodržovat místní etické požadavky.