Forebygging og behandling av intravesikale BCG-relaterte symptomer i nedre urinveier

Studieformål og begrunnelse:

BCG-relatert LUTS er en tilstand som kan ha en betydelig negativ innvirkning på psykologisk velvære, sosial funksjon og den generelle livskvaliteten til pasienter med blærekreft. Kliniske studier har vist effekter av PPS på skadet urotel i blæren, som er en nøkkelfunksjon for å redusere lokale BCG-bivirkninger. Den "dobbeltvirkende" beskyttende effekten på blæreepitel og erstatning av slimet i glykosaminoglykanlaget av skadet urotel gir en vitenskapelig begrunnelse for å vurdere om PPS-behandling kan være et forebyggende alternativ for NMIBC-pasienter behandlet med BCG.

Det er derfor viktig å finne en behandlingsstrategi for å kontrollere den BCG-relaterte LUTS-en slik at kandidatpasienter ikke mister fordelen med BCG-behandling samtidig som den opprettholder sin effekt og sikrer optimale resultater. Denne studien vil identifisere pasientene som er mer sårbare for å utvikle disse bivirkningene og bestemme effekten av PPS for å redusere BCG-relaterte symptomer på nedre urinveier (LUTS) og tilhørende innvirkning på livskvalitet.

Eksempelstørrelse:

For det første målet ble effektanalyse estimert ved å bruke en enveis (ANOVA) hypotesetest med en type 1 feil på 5 %, 80 % effekt og 20 % frafallsrate. Den ble beregnet basert på ICIQ-LUTSqol forventede verdier. Baseline gjennomsnittlig ICIQ-LUTSqol score som ble brukt var 33,1 og SD på 7,3, utfall ICIQ-LUTSqol score gjennomsnitt brukt 28,48, med en SD på 4,95, som er den minimalt viktige forskjellen på 3,7124. Utforskeren beregner et antall på 30 pasienter per gruppe, for en total prøvestørrelse på 60. (Beregnet etter bestått program v 15.0.03)

For det andre målet vil et totalt antall på 40 kandidater bli rekruttert til denne prospektive studien. Etterforskeren forventer at minimum 30 % av pasientene opplever BCG-relatert LUTS, derfor er 18 pasienter med LUTS SD-en til ICIQ-LUTSqol er 7,3 og dens maksimale poengsum er 76. Derfor estimerer etterforskeren en nødvendig prøvestørrelse på 14 (1,96 2 SD 2 / 3,82), for en p-verdi < 0,05, og en absolutt feil på 0,05.

Sammenligningen mellom grupper i kohorten vil bli utført ved hjelp av kjikvadratanalyse. En t-test med 2 prøver vil bli brukt for å sammenligne baseline-score mellom studiegruppene. Wilcoxon rank-sum test vil bli brukt til å beregne om gjennomsnittsforskjellen av alle utfallsmålene mellom grupper. En p-verdi

Omtrent 100 forsøkspersoner forventes å bli registrert for denne prospektive studien. Det forventes at 20 % av forsøkspersonene ikke vil kvalifisere for randomisering etter screening. Studien forventes å randomisere ca. 80 forsøkspersoner til den dobbeltblindede behandlingen, hvor forsøkspersonene vil bli tildelt ELMIRON 100 mg, eller matchet placebo TID i forholdet 1:1. En frafallsrate etter randomisering på 20 % er estimert, noe som resulterer i 60 evaluerbare forsøkspersoner. Dette gir 80 % kraft for det primære endepunktet.

Studiedesign og beskrivelse Dette er en fase 2, dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert, parallellgruppestudie på pasienter 18 til 85 år med NMIBC. Studien vil inkludere en to ukers screeningperiode; og en 6-ukers dobbeltblind behandlingsperiode. Deltakerne vil returnere til klinikken for et sikkerhetsoppfølgingsbesøk 6 og 18 uker etter at behandlingen er fullført for en total studievarighet på 24 uker.

Alle deltakere vil gå inn i screeningsperioden der kvalifikasjonen vil bli vurdert, der forsøkspersonene må ha minst 3 dager med daglig dagboksymptomsamling. Deltakere som fortsetter å oppfylle kvalifikasjonskriteriene, inkludert innsamling av dagbokdata, negativ urinanalyse og kultur, og blæreskanning som viser PVR mindre enn 150 ml ved slutten av screeningsperioden, vil gå inn i behandlingsperioden.

Deltakerne vil bli tilfeldig tildelt (1:1) til å motta studiemedikament (ELMIRON 100 mg, eller placebo) TID i en varighet på 6 uker.

Effekten vil bli vurdert etter antall hasteepisoder per 24 timer basert på en 3-dagers blæredagbok, Overactive Bladder-Validated 8- Question (OAB-V8), den visuelle analoge skalaen for suprapubisk og perineal smerte (VAS), ICIQ - Lavere urinveissymptomer livskvalitetsspørreskjema (ICIQ-LUTSqol), og kvantitative mål på nivåer av urininflammatoriske markører (TRAIL, IFN, IL-2, IL-10).

Sikkerhetsvurderinger vil bli utført gjennom hele forsøket og vil inkludere fysiske undersøkelser, vitale tegn, kliniske laboratorieevalueringer, cystoskopi, urincytologi og uønskede hendelser (AE).

Studieoppførsel:

MÅL 1: Bestem effektiviteten av samtidig administrering av Pentosan Polysulphate for å forebygge BCG-relatert LUTS.

Begrunnelse: Etterforskeren tar sikte på å sammenligne effekten av PPS (ELMIRON) med placebo på forekomsten og alvorlighetsgraden av lokale bivirkninger av intravesikal BCG-behandling og dens innvirkning på helserelatert livskvalitet (HRQoL) hos pasienter med overfladisk blærekreft. Siden de for tiden brukte symptomatisk behandlingsmedisiner ikke klarte å bevise optimal effekt, er nye behandlingsalternativer berettiget. PPS kan være et lovende medikament, spesielt når man vurderer dets effektivitet i å kontrollere LUTS relatert til lignende patologier.

Det første målet vil være en prospektiv, randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert pilotstudie. Totalt 60 forsøkspersoner vil bli vurdert og inkludert i studien etter å ha innhentet samtykke og oppfyllelse av inklusjonskriteriene. Innen 14 dager etter TURBT vil pasienter gjennomgå baseline-evaluering og vil bli randomisert i to grupper som følgende:

• Gruppe A vil motta PPS 100 mg (ELMIRON) tre ganger daglig PO. (30 fag)
• Gruppe B vil motta placebo tre ganger daglig PO. (30 forsøkspersoner) Behandlingsperiode for alle grupper vil være 6 uker som samtidig administrering med BCG-instillasjon.

MÅL 2: Identifisere predisponerende faktorer for utvikling av BCG-relatert LUTS basert på kliniske, demografiske og tømningsparametere. Det andre målet vil innebære en grundig forbehandlingsanalyse av kliniske parametere for pasienter som planlegges for BCG-instillasjon og korrelasjon med utviklingen av lokal BCG. bivirkninger. Før de mottar BCG-induksjon, vil pasienter bli evaluert for baseline demografi, tømmedagbok, ikke-invasiv uroflowmetri med post-void residual, LUTS og livskvalitetsspørreskjemaer (OAB-V8, ICIQ-LUTSqol og VAS). Objektiv resultatvurdering ved bruk av kvantitative mål på TRAIL, IFN, IL-2 og IL-10 nivåer i urinen før og etter BCG induksjonsbehandling vil kvantifiseres ved hjelp av en sandwich ELISA og korreleres med alvorlighetsgraden av LUTS. Denne prospektive kohorten vil bli fulgt 3 måneder etter fullført induksjonsfase ved å gjenta den beskrevne kliniske vurderingen og identifisere deres onkologiske respons på behandlingen ved urincytologi/cystoskopi.

Konfidensialitet:

Alle studieresultater og dokumenter vil bli vurdert som konfidensielle. Etterforskeren og medlemmer av hans/hennes forskerteam må ikke avsløre slik informasjon uten skriftlig forhåndstillatelse. Anonymiteten til deltakende pasienter må opprettholdes. Emner vil bli identifisert på CRF-er og andre dokumenter ved deres emnenummer/kode, ikke ved navn. Dokumenter som identifiserer personen (f.eks. det signerte informerte samtykket) må oppbevares konfidensielt av etterforskeren. Alle data vil forbli konfidensielle og vil kun være tilgjengelig for etterforskerne. En unik identifikator for å holde identiteten deres konfidensiell vil identifisere deltakeren. Informasjonen vil oppbevares i 10 år.

Uttalelse om etiske hensyn:

Den foreslåtte studieprotokollen sikrer at sponsoren og etterforskeren følger prinsippene i GCP-retningslinjene til ICH, og i den nyere versjonen av Helsinki-erklæringen. Studien vil også følge med lokale etiske krav.