Preventie en beheer van intravesicale BCG-gerelateerde symptomen van de lagere urinewegen

Studiedoel en grondgedachte:

BCG-gerelateerde LUTS is een aandoening die een aanzienlijke negatieve invloed kan hebben op het psychisch welbevinden, het sociaal functioneren en de algehele kwaliteit van leven van patiënten met blaaskanker. Klinische studies hebben effecten van PPS op beschadigd urothelium in de blaas aangetoond, wat een belangrijk kenmerk is voor het verminderen van lokale BCG-bijwerkingen. Het beschermende effect met "dubbele werking" op het blaasepitheel en het vervangen van het slijm in de glycosaminoglycaanlaag van beschadigd urotheel biedt een wetenschappelijke grondgedachte om te evalueren of PPS-behandeling een preventieve optie kan zijn voor NMIBC-patiënten die met BCG worden behandeld.

Het is daarom belangrijk om een ​​behandelstrategie te vinden om de BCG-gerelateerde LUTS onder controle te houden, zodat kandidaat-patiënten het voordeel van de BCG-behandeling niet verliezen, terwijl de werkzaamheid behouden blijft en optimale resultaten worden gegarandeerd. Deze studie zal de patiënten identificeren die kwetsbaarder zijn voor het ontwikkelen van deze bijwerkingen en zal de werkzaamheid van PPS bepalen om BCG-gerelateerde lagere urinewegsymptomen (LUTS) en de bijbehorende impact op de kwaliteit van leven te verminderen.

Steekproefgrootte:

Voor het eerste doel werd vermogensanalyse geschat met behulp van een One-way (ANOVA) hypothesetest met een type 1-fout van 5%, 80% vermogen en 20% uitval. Het werd berekend op basis van de ICIQ-LUTSqol verwachte waarden. De baseline gebruikte gemiddelde ICIQ-LUTSqol-score was 33,1 en SD van 7,3, de uitkomst ICIQ-LUTSqol-score gebruikte gemiddelde 28,48, met een SD van 4,95, wat het minimaal belangrijke verschil is van 3,7124. De onderzoeker berekent een aantal van 30 patiënten per groep, voor een totale steekproefomvang van 60. (Berekend door pass-programma v 15.0.03)

Voor de tweede doelstelling zullen in totaal 40 kandidaten worden aangeworven voor deze prospectieve studie. De onderzoeker verwacht dat minimaal 30% van de patiënten BCG-gerelateerde LUTS zal ervaren, dus 18 patiënten met LUTS. De SD van ICIQ-LUTSqol is 7,3 en de maximale score is 76. Daarom schat de onderzoeker een vereiste steekproefomvang van 14 (1,96 2 SD 2 / 3,82), voor een p-waarde < 0,05, en een absolute fout van 0,05.

De vergelijking tussen groepen van het cohort zal worden uitgevoerd met behulp van chikwadraatanalyse. Een t-test met twee steekproeven zal worden gebruikt om basislijnscores tussen studiegroepen te vergelijken. De Wilcoxon rank-sum test zal worden gebruikt om te berekenen of het gemiddelde verschil van alle uitkomstmaten tussen groepen is. Een p-waarde

Naar verwachting zullen ongeveer 100 proefpersonen worden ingeschreven voor deze prospectieve studie. Naar verwachting komt 20% van de proefpersonen na screening niet in aanmerking voor randomisatie. De studie zal naar verwachting ongeveer 80 proefpersonen randomiseren in de dubbelblinde behandeling waarbij proefpersonen worden toegewezen aan ELMIRON 100 mg, of gematchte placebo driemaal daags in een verhouding van 1:1. Een uitvalpercentage na randomisatie is geschat op 20%, resulterend in 60 evalueerbare proefpersonen. Dit biedt een vermogen van 80% voor het primaire eindpunt.

Onderzoeksopzet en beschrijving Dit is een fase 2, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen bij patiënten van 18 tot 85 jaar oud met NMIBC. De studie omvat een screeningperiode van twee weken; en een dubbelblinde behandelingsperiode van 6 weken. Deelnemers zullen 6 en 18 weken nadat de behandeling is voltooid terugkeren naar de kliniek voor een veiligheidscontrolebezoek voor een totale studieduur van 24 weken.

Alle deelnemers gaan de screeningperiode in waarin wordt beoordeeld of ze in aanmerking komen, waarbij proefpersonen ten minste 3 dagen dagelijks dagboeksymptomen moeten verzamelen. Deelnemers die aan de geschiktheidscriteria blijven voldoen, waaronder het verzamelen van dagboekgegevens, negatieve urineanalyse en -kweek, en blaasscan die aan het einde van de screeningperiode een PVR van minder dan 150 ml laten zien, gaan de behandelingsperiode in.

Deelnemers worden willekeurig toegewezen (1:1) om het onderzoeksgeneesmiddel (ELMIRON 100 mg of placebo) driemaal daags te krijgen voor een periode van 6 weken.

De werkzaamheid zal worden beoordeeld aan de hand van het aantal urgentie-episodes per 24 uur op basis van een 3-daags blaasdagboek, de Overactive Bladder-Validated 8-Question (OAB-V8), de visueel analoge schaal voor suprapubische en perineale pijn (VAS), de ICIQ -Lagere Urinewegen Symptomen Kwaliteit van Leven Vragenlijst (ICIQ-LUTSqol), en kwantitatieve metingen van urinaire ontstekingsmarkers (TRAIL, IFN, IL-2, IL-10).

Veiligheidsbeoordelingen zullen gedurende de hele proef worden uitgevoerd en omvatten lichamelijk onderzoek, vitale functies, klinische laboratoriumevaluaties, cystoscopie, urinecytologie en ongewenste voorvallen (AE's).

Studiegedrag:

DOEL 1: Bepalen van de effectiviteit van gelijktijdige toediening van Pentosan Polysulfaat bij het voorkomen van BCG-gerelateerde LUTS.

Rationale: Het doel van de onderzoeker is om het effect van PPS (ELMIRON) te vergelijken met placebo op de incidentie en ernst van lokale bijwerkingen van intravesicale BCG-therapie en de invloed ervan op gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) bij patiënten met oppervlakkige blaaskanker. Aangezien de momenteel gebruikte geneesmiddelen voor symptomatische behandeling geen optimale werkzaamheid hebben bewezen, zijn nieuwe behandelingsopties gerechtvaardigd. PPS zou een veelbelovend medicijn kunnen zijn, vooral gezien de effectiviteit ervan bij het beheersen van LUTS gerelateerd aan vergelijkbare pathologieën.

Het eerste doel is een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde pilotstudie. In totaal zullen 60 proefpersonen worden beoordeeld en in de studie worden opgenomen nadat hun toestemming is verkregen en aan de inclusiecriteria is voldaan. Binnen 14 dagen na TURBT ondergaan patiënten een baseline-evaluatie en worden ze als volgt gerandomiseerd in twee groepen:

• Groep A krijgt driemaal daags PPS 100 mg (ELMIRON). (30 onderwerpen)
• Groep B krijgt driemaal daags een placebo. (30 proefpersonen) De behandelingsperiode voor alle groepen zal 6 weken zijn als gelijktijdige toediening met BCG-instillatie.

DOEL 2: Identificeer predisponerende factoren voor het ontwikkelen van BCG-gerelateerde LUTS op basis van klinische, demografische en mictieparameters. bijwerkingen. Voorafgaand aan het ontvangen van BCG-inductie, zullen patiënten worden geëvalueerd op basislijn demografische gegevens, mictiedagboek, niet-invasieve uroflowmetrie met residu na mictie, LUTS en vragenlijsten over kwaliteit van leven (OAB-V8, ICIQ-LUTSqol en VAS). Objectieve beoordeling van de resultaten met behulp van kwantitatieve metingen van TRAIL-, IFN-, IL-2- en IL-10-spiegels in de urine voor en na BCG-inductiebehandeling zullen worden gekwantificeerd met behulp van een sandwich-ELISA en worden gecorreleerd met de ernst van LUTS. Dit prospectieve cohort zal 3 maanden na voltooiing van de inductiefase worden gevolgd door de beschreven klinische beoordeling te herhalen en hun oncologische respons op de behandeling te identificeren door middel van urinecytologie/cystoscopie.

Vertrouwelijkheid:

Alle studieresultaten en documenten worden als vertrouwelijk beschouwd. De onderzoeker en leden van zijn/haar onderzoeksteam mogen dergelijke informatie niet openbaar maken zonder voorafgaande schriftelijke toestemming. De anonimiteit van deelnemende patiënten moet behouden blijven. Onderwerpen worden op CRF's en andere documenten geïdentificeerd aan de hand van hun onderwerpnummer/code, niet op naam. Documenten die de proefpersoon identificeren (bijv. de ondertekende geïnformeerde toestemming) moeten door de onderzoeker vertrouwelijk worden gehouden. Alle gegevens blijven vertrouwelijk en zijn alleen toegankelijk voor de onderzoekers. Een unieke identificatiecode om hun identiteit vertrouwelijk te houden, zal de deelnemer identificeren. De gegevens worden gedurende 10 jaar bewaard.

Verklaring over ethische overweging:

Het voorgestelde onderzoeksprotocol zorgt ervoor dat de sponsor en de onderzoeker zich houden aan de principes van de GCP-richtlijnen van de ICH en van de recente versie van de Verklaring van Helsinki. De studie zal ook worden gevolgd met lokale ethische vereisten.