Zapobieganie i postępowanie w przypadku dopęcherzowych objawów ze strony dolnych dróg moczowych związanych z podaniem BCG

Cel i uzasadnienie badania:

LUTS związany z BCG to stan, który może mieć istotny negatywny wpływ na samopoczucie psychiczne, funkcjonowanie społeczne i ogólną jakość życia chorych na raka pęcherza moczowego. Badania kliniczne wykazały wpływ PPS na uszkodzony nabłonek pęcherza moczowego, co jest kluczową cechą zmniejszania miejscowych skutków ubocznych BCG. „Podwójne działanie” ochronne na nabłonek pęcherza moczowego i zastąpienie śluzu w warstwie glikozaminoglikanów uszkodzonego nabłonka dróg moczowych dostarcza naukowego uzasadnienia do oceny, czy leczenie PPS może być opcją zapobiegawczą u pacjentów z NMIBC leczonych BCG.

Dlatego ważne jest, aby znaleźć strategię leczenia kontrolującą LUTS związane z BCG, tak aby kandydaci na pacjentów nie stracili korzyści z leczenia BCG przy jednoczesnym zachowaniu jego skuteczności i zapewnieniu optymalnych wyników. Badanie to pozwoli zidentyfikować pacjentów, którzy są bardziej narażeni na wystąpienie tych działań niepożądanych, oraz określić skuteczność PPS w zmniejszaniu objawów dolnych dróg moczowych związanych z BCG (LUTS) i związanego z tym wpływu na jakość życia.

Wielkość próbki:

W pierwszym celu analizę mocy oszacowano za pomocą testu hipotezy jednokierunkowej (ANOVA) z błędem typu 1 wynoszącym 5%, mocą 80% i współczynnikiem rezygnacji 20%. Został on obliczony na podstawie oczekiwanych wartości ICIQ-LUTSqol. Wyjściowy średni wynik ICIQ-LUTSqol wynosił 33,1, a SD 7,3, a wynikowy średni wynik ICIQ-LUTSqol 28,48, przy SD 4,95, co stanowi minimalnie istotną różnicę 3,7124. Badacz oblicza liczbę 30 pacjentów na grupę, co daje łączną wielkość próby 60. (Obliczanie według programu pass w wersji 15.0.03)

W drugim celu do tego prospektywnego badania zostanie zatrudnionych ogółem 40 kandydatów. Badacz spodziewa się, że co najmniej 30% pacjentów doświadczy LUTS związanego z BCG, stąd 18 pacjentów z LUTS. SD ICIQ-LUTSqol wynosi 7,3, a jego maksymalny wynik to 76. Dlatego badacz oszacował wymaganą wielkość próby na 14 (1,96 ± 2 SD 2 / 3,82), dla wartości p < 0,05 i błędu bezwzględnego 0,05.

Porównanie między grupami kohorty zostanie przeprowadzone przy użyciu analizy chi-kwadrat. Test t dla 2 próbek zostanie wykorzystany do porównania wyników wyjściowych między grupami badawczymi. Test sumy rang Wilcoxona zostanie wykorzystany do obliczenia, czy średnia różnica wszystkich miar wyników między grupami. Wartość p

Oczekuje się, że do tego prospektywnego badania zostanie włączonych około 100 pacjentów. Oczekuje się, że 20% pacjentów nie zostanie zakwalifikowanych do randomizacji po badaniu przesiewowym. Oczekuje się, że w badaniu zostanie losowo przydzielonych około 80 pacjentów do leczenia metodą podwójnie ślepej próby, w którym pacjenci zostaną przydzieleni do grupy ELMIRON w dawce 100 mg lub dopasowanego placebo trzy razy na dobę w stosunku 1:1. Oszacowano, że wskaźnik rezygnacji po randomizacji wynosi 20%, co daje 60 pacjentów podlegających ocenie. Zapewnia to 80% mocy dla głównego punktu końcowego.

Projekt i opis badania Jest to badanie fazy 2, podwójnie ślepej próby, randomizowane, kontrolowane placebo, w grupach równoległych u pacjentów w wieku od 18 do 85 lat z NMIBC. Badanie obejmie dwutygodniowy okres przesiewowy; oraz 6-tygodniowy okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Uczestnicy wrócą do kliniki na wizytę kontrolną dotyczącą bezpieczeństwa 6 i 18 tygodni po zakończeniu leczenia przez całkowity czas trwania badania wynoszący 24 tygodnie.

Wszyscy uczestnicy wezmą udział w okresie przesiewowym, podczas którego zostanie oceniona kwalifikowalność, w którym uczestnicy muszą mieć co najmniej 3 dni codziennego zbierania objawów w dzienniku. Uczestnicy, którzy nadal spełniają kryteria kwalifikacyjne, w tym gromadzenie danych z dzienniczka, ujemną analizę i posiew moczu oraz badanie pęcherza moczowego wykazujące PVR poniżej 150 ml na koniec okresu przesiewowego, przejdą do okresu leczenia.

Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni (1:1) do otrzymywania badanego leku (ELMIRON 100 mg lub placebo) trzy razy na dobę przez okres 6 tygodni.

Skuteczność zostanie oceniona na podstawie liczby epizodów parć naglących w ciągu 24 godzin na podstawie 3-dniowego dzienniczka pęcherza moczowego, 8-pytań potwierdzonych przez zespół nadreaktywnego pęcherza (OAB-V8), wizualnej analogowej skali bólu nadłonowego i krocza (VAS), ICIQ - Kwestionariusz Jakości Życia Objawów Dolnych Dróg Moczowych (ICIQ-LUTSqol) oraz ilościowe pomiary poziomu markerów stanu zapalnego w moczu (TRAIL, IFN, IL-2, IL-10).

Oceny bezpieczeństwa będą przeprowadzane przez cały okres badania i będą obejmować badania fizykalne, parametry życiowe, kliniczne oceny laboratoryjne, cystoskopię, cytologię moczu i zdarzenia niepożądane (AE).

Przebieg badania:

CEL 1: Określenie skuteczności jednoczesnego podawania Pentosan Polysulphate w zapobieganiu LUTS związanym z BCG.

Uzasadnienie: Celem badacza jest porównanie wpływu PPS (ELMIRON) z placebo na częstość występowania i nasilenie miejscowych działań niepożądanych dopęcherzowej terapii BCG oraz jej wpływ na jakość życia związaną ze zdrowiem (HRQoL) u pacjentów z powierzchownym rakiem pęcherza moczowego. Ponieważ obecnie stosowane leki objawowe nie wykazały optymalnej skuteczności, uzasadnione są nowe opcje leczenia. PPS może być obiecującym lekiem, zwłaszcza biorąc pod uwagę jego skuteczność w kontrolowaniu LUTS związanych z podobnymi patologiami.

Pierwszym celem będzie prospektywne, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie pilotażowe. W sumie 60 osób zostanie ocenionych i włączonych do badania po uzyskaniu ich zgody i spełnieniu kryteriów włączenia. W ciągu 14 dni po TURBT pacjenci przejdą ocenę wyjściową i zostaną losowo podzieleni na dwie grupy w następujący sposób:

• Grupa A otrzyma PPS 100 mg (ELMIRON) trzy razy dziennie PO. (30 przedmiotów)
• Grupa B otrzyma placebo trzy razy dziennie PO. (30 pacjentów) Okres leczenia dla wszystkich grup będzie wynosił 6 tygodni przy równoczesnym podawaniu z wkropleniem BCG.

CEL 2: Identyfikacja czynników predysponujących do rozwoju LUTS związanych z BCG na podstawie parametrów klinicznych, demograficznych i mikcji Drugim celem będzie dogłębna analiza przed leczeniem parametrów klinicznych pacjentów planowanych do wlewki BCG i korelacji z rozwojem miejscowego BCG skutki uboczne. Przed otrzymaniem indukcji BCG, pacjenci będą oceniani pod kątem wyjściowych danych demograficznych, dzienniczka mikcji, nieinwazyjnej uroflowmetrii z pozostałościami po mikcji, LUTS i kwestionariuszy jakości życia (OAB-V8, ICIQ-LUTSqol i VAS). Obiektywna ocena wyników za pomocą ilościowych pomiarów poziomów TRAIL, IFN, IL-2 i IL-10 w moczu przed i po leczeniu indukującym BCG zostanie określona ilościowo za pomocą testu ELISA kanapkowego i skorelowana z ciężkością LUTS. Ta prospektywna kohorta będzie obserwowana 3 miesiące po zakończeniu fazy indukcji przez powtórzenie opisanej oceny klinicznej i określenie odpowiedzi onkologicznej na leczenie za pomocą cytologii/cystoskopii moczu.

Poufność:

Wszystkie wyniki badań i dokumenty będą traktowane jako poufne. Badacz i członkowie jego zespołu badawczego nie mogą ujawniać takich informacji bez uprzedniej pisemnej zgody. Należy zachować anonimowość uczestniczących pacjentów. Podmioty będą identyfikowane na CRF i innych dokumentach za pomocą ich numeru/kodu podmiotu, a nie nazwy. Dokumenty identyfikujące uczestnika (np. podpisana świadoma zgoda) muszą być przechowywane przez Badacza jako poufne. Wszystkie dane pozostaną poufne i będą dostępne wyłącznie dla badaczy. Unikalny identyfikator, aby zachować poufność tożsamości, pozwoli zidentyfikować uczestnika. Informacje będą przechowywane przez okres 10 lat.

Oświadczenie dotyczące kwestii etycznych:

Proponowany protokół badania zapewnia przestrzeganie przez Sponsora i Badacza zasad wytycznych GCP ICH oraz najnowszej wersji Deklaracji Helsińskiej. Badanie będzie również zgodne z lokalnymi wymogami etycznymi.