Förebyggande och hantering av intravesikala BCG-relaterade symtom i de nedre urinvägarna

Studiens syfte och motivering:

BCG-relaterad LUTS är ett tillstånd som kan ha en betydande negativ inverkan på det psykologiska välbefinnandet, sociala funktionen och den övergripande livskvaliteten för patienter med urinblåsacancer. Kliniska studier har visat effekter av PPS på skadat urotel i urinblåsan, vilket är en nyckelfunktion för att minska lokala BCG-biverkningar. Den "dubbelverkande" skyddande effekten på urinblåsepitel och ersättning av slem i glykosaminoglykanlagret av skadat urotel ger en vetenskaplig grund för att utvärdera om PPS-behandling kan vara ett förebyggande alternativ för NMIBC-patienter som behandlas med BCG.

Det är därför viktigt att hitta en behandlingsstrategi för att kontrollera BCG-relaterade LUTS så att kandidatpatienter inte förlorar fördelen med BCG-behandling samtidigt som dess effektivitet bibehålls och optimala resultat säkerställs. Denna studie kommer att identifiera de patienter som är mer sårbara för att utveckla dessa biverkningar och bestämma effekten av PPS för att minska BCG-relaterade symtom i de nedre urinvägarna (LUTS) och tillhörande påverkan på livskvalitet.

Provstorlek:

För det första syftet uppskattades effektanalys med hjälp av ett envägshypotestest (ANOVA) med ett typ 1-fel på 5 %, 80 % effekt och 20 % avhopp. Den beräknades utifrån ICIQ-LUTSqol förväntade värden. Baslinjemedelvärdet för ICIQ-LUTSqol som användes var 33,1 och SD på 7,3, utfallet ICIQ-LUTSqol poängmedelvärdet användes 28,48, med ett SD på 4,95, vilket är den minimalt viktiga skillnaden på 3,7124. Utredaren beräknar ett antal av 30 patienter per grupp, för en total urvalsstorlek på 60. (Beräknat genom godkänt program v 15.0.03)

För det andra målet kommer totalt 40 kandidater att rekryteras till denna prospektiva studie. Utredaren förväntar sig att minst 30 % av patienterna ska uppleva BCG-relaterad LUTS, därför är 18 patienter med LUTS SD för ICIQ-LUTSqol är 7,3 och dess maximala poäng är 76. Därför uppskattar utredaren en nödvändig urvalsstorlek på 14 (1,96 2 SD 2 / 3,82), för ett p-värde < 0,05 och ett absolut fel på 0,05.

Jämförelsen mellan grupper i kohorten kommer att utföras med hjälp av chi-kvadratanalys. Ett t-test med två prov kommer att användas för att jämföra baslinjepoäng mellan studiegrupper. Wilcoxon rank-summetest kommer att användas för att beräkna om medelskillnaden för alla utfallsmått mellan grupperna. Ett p-värde

Cirka 100 försökspersoner förväntas registreras för denna prospektiva prövning. Det förväntas att 20 % av försökspersonerna inte kommer att kvalificera sig för randomisering efter screening. Studien förväntas randomisera cirka 80 försökspersoner till den dubbelblinda behandlingen där försökspersonerna kommer att tilldelas ELMIRON 100 mg, eller matchad placebo TID i förhållandet 1:1. En avhoppsfrekvens efter randomisering på 20 % har uppskattats, vilket resulterar i 60 utvärderbara försökspersoner. Detta ger en effekt på 80 % för den primära slutpunkten.

Studiedesign och beskrivning Detta är en fas 2, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad, parallellgruppsstudie på patienter 18 till 85 år gamla med NMIBC. Studien kommer att omfatta en två veckors screeningperiod; och en 6-veckors dubbelblind behandlingsperiod. Deltagarna kommer att återvända till kliniken för ett säkerhetsuppföljningsbesök 6 och 18 veckor efter avslutad behandling under en total studielängd på 24 veckor.

Alla deltagare kommer att gå in i screeningsperioden under vilken behörighet kommer att bedömas, där försökspersonerna måste ha minst 3 dagars daglig symtominsamling i dagbok. Deltagare som fortsätter att uppfylla behörighetskriterier, inklusive insamling av dagboksdata, negativ urinanalys och -odling, och blåsskanning som visar PVR mindre än 150 ml i slutet av screeningsperioden kommer att gå in i behandlingsperioden.

Deltagarna kommer att tilldelas slumpmässigt (1:1) för att få studieläkemedlet (ELMIRON 100 mg, eller placebo) tre gånger dagligen under en varaktighet av 6 veckor.

Effekten kommer att bedömas utifrån antalet akuta episoder per 24 timmar baserat på en 3-dagars blåsdagbok, Overactive Bladder-Validated 8- Question (OAB-V8), den visuella analoga skalan för suprapubisk och perineal smärta (VAS), ICIQ -Kvalitetsfrågeformulär för nedre urinvägssymptom (ICIQ-LUTSqol) och kvantitativa mått på nivåer av urininflammatoriska markörer (TRAIL, IFN, IL-2, IL-10).

Säkerhetsbedömningar kommer att genomföras under hela försöket och kommer att omfatta fysiska undersökningar, vitala tecken, kliniska laboratorieutvärderingar, cystoskopi, urincytologi och biverkningar (AE).

Studieuppförande:

SYFTE 1: Bestäm effektiviteten av samtidig administrering av Pentosan Polysulphate för att förebygga BCG-relaterad LUTS.

Motiv: Utredaren syftar till att jämföra effekten av PPS (ELMIRON) med placebo på förekomsten och svårighetsgraden av lokala biverkningar av intravesikal behandling med BCG och dess inverkan på hälsorelaterad livskvalitet (HRQoL) hos patienter med ytlig blåscancer. Eftersom de för närvarande använda symtomatiska behandlingsläkemedlen inte visade optimal effekt, är nya behandlingsalternativ motiverade. PPS kan vara ett lovande läkemedel, särskilt när man överväger dess effektivitet för att kontrollera LUTS relaterad till liknande patologier.

Det första målet kommer att vara en prospektiv, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad pilotstudie. Totalt 60 försökspersoner kommer att bedömas och inkluderas i studien efter att ha erhållit deras samtycke och uppfyllt inklusionskriterierna. Inom 14 dagar efter TURBT kommer patienter att genomgå baslinjeutvärdering och kommer att randomiseras i två grupper enligt följande:

• Grupp A kommer att få PPS 100 mg (ELMIRON) tre gånger dagligen PO. (30 ämnen)
• Grupp B kommer att få placebo tre gånger dagligen PO. (30 försökspersoner) Behandlingsperioden för alla grupper kommer att vara 6 veckor vid samtidig administrering med BCG-instillation.

SYFTE 2: Identifiera predisponerande faktorer för att utveckla BCG-relaterad LUTS baserat på kliniska, demografiska och tömningsparametrar. Det andra syftet kommer att involvera en djupgående analys före behandling av kliniska parametrar hos patienter som är planerade för BCG-instillation och korrelation med utvecklingen av lokal BCG bieffekter. Innan de erhåller BCG-induktion kommer patienterna att utvärderas med avseende på baslinjedemografi, tömningsdagbok, icke-invasiv uroflödesmetri med post-void-rester, LUTS och frågeformulär för livskvalitet (OAB-V8, ICIQ-LUTSqol och VAS). Bedömning av objektiva resultat med kvantitativa mått på TRAIL-, IFN-, IL-2- och IL-10-nivåer i urinen före och efter BCG-induktionsbehandling kommer att kvantifieras med en sandwich-ELISA och korreleras med svårighetsgraden av LUTS. Denna prospektiva kohort kommer att följas 3 månader efter avslutad induktionsfas genom att upprepa den beskrivna kliniska bedömningen och identifiera deras onkologiska svar på behandlingen genom urincytologi/cystoskopi.

Sekretess:

Alla studieresultat och dokument kommer att betraktas som konfidentiella. Utredaren och medlemmar av hans/hennes forskargrupp får inte lämna ut sådan information utan föregående skriftligt tillstånd. Anonymiteten för deltagande patienter måste upprätthållas. Ämnen kommer att identifieras på CRF:er och andra dokument med deras ämnesnummer/kod, inte med namn. Dokument som identifierar ämnet (t.ex. det undertecknade informerade samtycket) måste förvaras i förtroende av utredaren. All data kommer att förbli konfidentiell och kommer endast att vara tillgänglig för utredarna. En unik identifierare för att hålla deras identitet konfidentiell kommer att identifiera deltagaren. Informationen kommer att sparas i 10 år.

Uttalande om etiska överväganden:

Det föreslagna studieprotokollet säkerställer att sponsorn och utredaren följer principerna i GCP-riktlinjerna för ICH och i den senaste versionen av Helsingforsdeklarationen. Studien kommer också att följa med lokala etiska krav.