Forebyggelse og behandling af intravesikale BCG-relaterede symptomer i nedre urinveje

Studiets formål og begrundelse:

BCG-relateret LUTS er en tilstand, som kan have en betydelig negativ indvirkning på det psykiske velvære, sociale funktionsevne og generelle livskvalitet hos blærekræftpatienter. Kliniske undersøgelser har vist virkninger af PPS på beskadiget urothelium i blæren, hvilket er et nøgletræk til at mindske lokale BCG-bivirkninger. Den "dobbeltvirkende" beskyttende effekt på blæreepitel og erstatning af slim i glycosaminoglycanlaget af beskadiget urothelium giver et videnskabeligt rationale til at vurdere, om PPS-behandling kan være en forebyggende mulighed for NMIBC-patienter behandlet med BCG.

Det er derfor vigtigt at finde en behandlingsstrategi til at kontrollere den BCG-relaterede LUTS, så kandidatpatienter ikke mister fordelen ved BCG-behandling, samtidig med at dens effektivitet bevares og optimale resultater sikres. Denne undersøgelse vil identificere de patienter, der er mere sårbare over for at udvikle disse bivirkninger, og bestemme effektiviteten af ​​PPS til at mindske BCG-relaterede nedre urinvejssymptomer (LUTS) og tilhørende indvirkning på livskvaliteten.

Prøvestørrelse:

Til det første formål blev effektanalyse estimeret ved hjælp af en envejs (ANOVA) hypotesetest med en type 1 fejl på 5 %, 80 % effekt og 20 % frafaldsrate. Den blev beregnet ud fra ICIQ-LUTSqol forventede værdier. Den anvendte baseline-gennemsnitlige ICIQ-LUTSqol-score var 33,1 og SD på 7,3, resultatgennemsnittet for ICIQ-LUTSqol-score var 28,48, med en SD på 4,95, hvilket er den minimalt vigtige forskel på 3,7124. Investigatoren beregner et antal på 30 patienter pr. gruppe, for en samlet stikprøvestørrelse på 60. (Beregnet ved bestået program v 15.0.03)

Til det andet mål vil et samlet antal på 40 kandidater blive rekrutteret til denne prospektive undersøgelse. Investigator forventer, at minimum 30 % af patienterne oplever BCG-relateret LUTS, derfor er 18 patienter med LUTS SD-værdien for ICIQ-LUTSqol er 7,3 og dens maksimale score er 76. Derfor estimerer investigator en påkrævet stikprøvestørrelse på 14 (1,96 2 SD 2 / 3,82) for en p-værdi < 0,05 og en absolut fejl på 0,05.

Sammenligningen mellem grupper af kohorten vil blive udført ved hjælp af chi-kvadratanalyse. En t-test med 2 prøver vil blive brugt til at sammenligne baseline-score mellem undersøgelsesgrupper. Wilcoxon rank-sum test vil blive brugt til at beregne, om den gennemsnitlige forskel af alle udfaldsmålene mellem grupper. En p-værdi

Ca. 100 forsøgspersoner forventes at blive tilmeldt dette prospektive forsøg. Det forventes, at 20 % af forsøgspersonerne ikke vil kvalificere sig til randomisering efter screening. Undersøgelsen forventes at randomisere ca. 80 forsøgspersoner til den dobbeltblindede behandling, hvor forsøgspersoner vil blive tildelt ELMIRON 100 mg eller matchet placebo TID i et 1:1-forhold. En frafaldsrate efter randomisering på 20 % er blevet estimeret, hvilket resulterer i 60 evaluerbare forsøgspersoner. Dette giver en effekt på 80 % til det primære endepunkt.

Undersøgelsesdesign og beskrivelse Dette er et fase 2, dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret, parallelgruppestudie med patienter i alderen 18 til 85 år med NMIBC. Undersøgelsen vil omfatte en to ugers screeningsperiode; og en 6-ugers dobbeltblind behandlingsperiode. Deltagerne vender tilbage til klinikken for et sikkerhedsopfølgningsbesøg 6 og 18 uger efter behandlingen er afsluttet i en samlet undersøgelsesvarighed på 24 uger.

Alle deltagere går ind i screeningsperioden, hvor berettigelse vil blive vurderet, hvor forsøgspersoner skal have mindst 3 dages daglig dagbogssymptomindsamling. Deltagere, der fortsat opfylder berettigelseskriterier, herunder indsamling af dagbogsdata, negativ urinanalyse og -dyrkning og blærescanning, der viser PVR mindre end 150 ml ved udgangen af ​​screeningsperioden, vil gå ind i behandlingsperioden.

Deltagerne vil blive tilfældigt tildelt (1:1) til at modtage studielægemiddel (ELMIRON 100 mg eller placebo) TID i en varighed på 6 uger.

Effekten vil blive vurderet ud fra antallet af akutte episoder pr. 24 timer baseret på en 3-dages blæredagbog, Overactive Bladder-Validated 8- Question (OAB-V8), den visuelle analoge skala for suprapubisk og perineal smerte (VAS), ICIQ -Spørgeskema for livskvalitet for nedre urinvejssymptomer (ICIQ-LUTSqol) og kvantitative mål for niveauer af urininflammatoriske markører (TRAIL, IFN, IL-2, IL-10).

Sikkerhedsvurderinger vil blive udført under hele forsøget og vil omfatte fysiske undersøgelser, vitale tegn, kliniske laboratorieevalueringer, cystoskopi, urincytologi og bivirkninger (AE'er).

Studiegennemførelse:

MÅL 1: Bestem effektiviteten af ​​samtidig administration af Pentosan Polysulphate til forebyggelse af BCG-relateret LUTS.

Begrundelse: Efterforskeren sigter mod at sammenligne effekten af ​​PPS (ELMIRON) med placebo på forekomsten og sværhedsgraden af ​​lokale bivirkninger af intravesikal BCG-behandling og dens indvirkning på sundhedsrelateret livskvalitet (HRQoL) hos patienter med overfladisk blærekræft. Da de aktuelt anvendte symptomatiske behandlingsmidler ikke kunne bevise optimal effekt, er nye behandlingsmuligheder berettiget. PPS kunne være et lovende lægemiddel, især når man overvejer dets effektivitet til at kontrollere LUTS relateret til lignende patologier.

Det første mål vil være et prospektivt, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret pilotstudie. I alt 60 forsøgspersoner vil blive vurderet og inkluderet i studiet efter at have indhentet deres samtykke og opfyldt inklusionskriterierne. Inden for 14 dage efter TURBT vil patienter gennemgå baseline-evaluering og vil blive randomiseret i to grupper som følgende:

• Gruppe A vil modtage PPS 100 mg (ELMIRON) tre gange daglig PO. (30 fag)
• Gruppe B vil modtage placebo tre gange dagligt PO. (30 forsøgspersoner) Behandlingsperioden for alle grupper vil være 6 uger som samtidig administration med BCG-instillation.

MÅL 2: Identificere prædisponerende faktorer for udvikling af BCG-relateret LUTS baseret på kliniske, demografiske og tømningsparametre. Det andet mål vil involvere en dybdegående forbehandlingsanalyse af kliniske parametre for patienter, der er planlagt til BCG-instillation og korrelation med udviklingen af ​​BCG lokalt. bivirkninger. Inden de modtager BCG-induktion, vil patienter blive evalueret for baseline demografi, tømningsdagbog, non-invasiv uroflowmetri med post-void residual, LUTS og livskvalitetsspørgeskemaer (OAB-V8, ICIQ-LUTSqol og VAS). Vurdering af objektive resultater ved brug af kvantitative mål for TRAIL, IFN, IL-2 og IL-10 niveauer i urinen før og efter BCG induktionsbehandling vil blive kvantificeret ved hjælp af en sandwich ELISA og korreleret med sværhedsgraden af ​​LUTS. Denne prospektive kohorte vil blive fulgt 3 måneder efter afslutning af induktionsfasen ved at gentage den beskrevne kliniske vurdering og identificere deres onkologiske respons på behandlingen ved urincytologi/cystoskopi.

Fortrolighed:

Alle undersøgelsesresultater og dokumenter vil blive betragtet som fortrolige. Efterforskeren og medlemmer af hans/hendes forskerhold må ikke videregive sådanne oplysninger uden forudgående skriftlig tilladelse. De deltagende patienters anonymitet skal bevares. Emner vil blive identificeret på CRF'er og andre dokumenter ved deres emnenummer/kode, ikke ved navn. Dokumenter, der identificerer emnet (f.eks. det underskrevne informerede samtykke), skal opbevares fortroligt af efterforskeren. Alle data forbliver fortrolige og vil kun være tilgængelige for efterforskerne. En unik identifikator for at holde deres identitet fortrolig vil identificere deltageren. Oplysningerne opbevares i 10 år.

Udtalelse om etiske overvejelser:

Den foreslåede undersøgelsesprotokol sikrer, at sponsoren og efterforskeren overholder principperne i GCP-retningslinjerne fra ICH og i den seneste version af Helsinki-erklæringen. Undersøgelsen vil også følge med lokale etiske krav.