Prävention und Management von intravesikalen BCG-bedingten Symptomen der unteren Harnwege

Studienzweck und Begründung:

BCG-bezogene LUTS sind eine Erkrankung, die erhebliche negative Auswirkungen auf das psychische Wohlbefinden, die soziale Funktionsfähigkeit und die allgemeine Lebensqualität von Blasenkrebspatienten haben kann. Klinische Studien haben Wirkungen von PPS auf geschädigtes Urothel in der Blase gezeigt, was ein Schlüsselmerkmal für die Verringerung lokaler BCG-Nebenwirkungen ist. Die schützende Wirkung der „doppelten Wirkung“ auf das Blasenepithel und der Ersatz des Schleims in der Glykosaminoglykanschicht des geschädigten Urothels liefert eine wissenschaftliche Grundlage für die Bewertung, ob die PPS-Behandlung eine präventive Option für NMIBC-Patienten sein könnte, die mit BCG behandelt werden.

Es ist daher wichtig, eine Behandlungsstrategie zu finden, um die BCG-bezogenen LUTS zu kontrollieren, damit Kandidatenpatienten den Nutzen der BCG-Behandlung nicht verlieren, während ihre Wirksamkeit aufrechterhalten und optimale Ergebnisse sichergestellt werden. Diese Studie wird die Patienten identifizieren, die anfälliger für diese Nebenwirkungen sind, und die Wirksamkeit von PPS zur Verringerung von BCG-bedingten Symptomen der unteren Harnwege (LUTS) und der damit verbundenen Auswirkungen auf die Lebensqualität bestimmen.

Probengröße:

Für das erste Ziel wurde die Leistungsanalyse unter Verwendung eines Einweg-Hypothesentests (ANOVA) mit einem Typ-1-Fehler von 5 %, 80 % Leistung und 20 % Abbruchrate geschätzt. Er wurde auf Basis der ICIQ-LUTSqol-Erwartungswerte berechnet. Der verwendete Ausgangsmittelwert des ICIQ-LUTSqol-Scores betrug 33,1 und die SD 7,3, das Ergebnis des verwendeten ICIQ-LUTSqol-Scores mittelwert 28,48 mit einer SD von 4,95, was die minimal wichtige Differenz von 3,7124 darstellt. Der Prüfarzt berechnet eine Anzahl von 30 Patienten pro Gruppe für eine Gesamtstichprobengröße von 60. (Berechnetes Bypass-Programm v 15.0.03)

Für das zweite Ziel werden insgesamt 40 Kandidaten für diese prospektive Studie rekrutiert. Der Prüfarzt erwartet, dass mindestens 30 % der Patienten BCG-bezogene LUTS erleiden, daher 18 Patienten mit LUTS. Die Standardabweichung von ICIQ-LUTSqol beträgt 7,3 und die maximale Punktzahl 76. Daher schätzt der Prüfarzt einen erforderlichen Stichprobenumfang von 14 (1,96 2 SD 2 / 3,82) für einen p-Wert < 0,05 und einen absoluten Fehler von 0,05.

Der Vergleich zwischen Gruppen der Kohorte wird unter Verwendung einer Chi-Quadrat-Analyse durchgeführt. Ein t-Test mit zwei Stichproben wird verwendet, um die Ausgangswerte zwischen den Studiengruppen zu vergleichen. Der Wilcoxon-Rangsummentest wird verwendet, um zu berechnen, ob die mittlere Differenz aller Ergebnisse zwischen den Gruppen misst. Ein p-Wert

Es wird erwartet, dass etwa 100 Probanden für diese prospektive Studie eingeschrieben werden. Es wird erwartet, dass 20 % der Patienten sich nach dem Screening nicht für eine Randomisierung qualifizieren. Es wird erwartet, dass im Rahmen der Studie etwa 80 Probanden randomisiert in die doppelblinde Behandlung aufgenommen werden, in der die Probanden ELMIRON 100 mg oder ein entsprechendes Placebo TID im Verhältnis 1:1 erhalten. Es wurde eine Dropout-Rate nach der Randomisierung von 20 % geschätzt, was zu 60 auswertbaren Probanden führte. Dies stellt eine Leistung von 80 % für den primären Endpunkt bereit.

Studiendesign und -beschreibung Dies ist eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie der Phase 2 bei Patienten im Alter von 18 bis 85 Jahren mit NMIBC. Die Studie umfasst eine zweiwöchige Screening-Periode; und eine 6-wöchige doppelblinde Behandlungsphase. Die Teilnehmer kehren 6 und 18 Wochen nach Abschluss der Behandlung für eine Sicherheits-Folgeuntersuchung in die Klinik für eine Gesamtstudiendauer von 24 Wochen zurück.

Alle Teilnehmer treten in den Screening-Zeitraum ein, in dem die Eignung bewertet wird, in dem die Probanden mindestens 3 Tage lang täglich Tagebuchsymptome sammeln müssen. Teilnehmer, die weiterhin die Eignungskriterien erfüllen, einschließlich der Erfassung von Tagebuchdaten, negativer Urinanalyse und -kultur sowie eines Blasenscans, der am Ende des Screening-Zeitraums einen PVR von weniger als 150 ml zeigt, treten in den Behandlungszeitraum ein.

Die Teilnehmer werden zufällig (1:1) zugeteilt, um das Studienmedikament (ELMIRON 100 mg oder Placebo) TID für eine Dauer von 6 Wochen zu erhalten.

Die Wirksamkeit wird anhand der Anzahl der Dringlichkeitsepisoden pro 24 Stunden basierend auf einem 3-tägigen Blasentagebuch, der validierten 8-Frage zur überaktiven Blase (OAB-V8), der visuellen Analogskala für suprapubische und perineale Schmerzen (VAS), dem ICIQ bewertet -Fragebogen zu Symptomen der unteren Harnwege zur Lebensqualität (ICIQ-LUTSqol) und quantitative Messungen der Werte von Entzündungsmarkern im Urin (TRAIL, IFN, IL-2, IL-10).

Sicherheitsbewertungen werden während der gesamten Studie durchgeführt und umfassen körperliche Untersuchungen, Vitalfunktionen, klinische Laborbewertungen, Zystoskopie, Urinzytologie und unerwünschte Ereignisse (AEs).

Studiendurchführung:

ZIEL 1: Bestimmung der Wirksamkeit der gleichzeitigen Verabreichung von Pentosanpolysulfat zur Vorbeugung von BCG-bedingten LUTS.

Begründung: Ziel des Prüfarztes ist es, die Wirkung von PPS (ELMIRON) mit Placebo auf das Auftreten und die Schwere lokaler Nebenwirkungen einer intravesikalen BCG-Therapie und ihre Auswirkungen auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) bei Patienten mit oberflächlichem Blasenkrebs zu vergleichen. Da die derzeit verwendeten Medikamente zur symptomatischen Behandlung keine optimale Wirksamkeit bewiesen haben, sind neue Behandlungsoptionen gerechtfertigt. PPS könnte ein vielversprechendes Medikament sein, insbesondere wenn man seine Wirksamkeit bei der Kontrolle von LUTS im Zusammenhang mit ähnlichen Pathologien berücksichtigt.

Das erste Ziel wird eine prospektive, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Pilotstudie sein. Insgesamt 60 Probanden werden bewertet und in die Studie aufgenommen, nachdem sie ihre Zustimmung erhalten und die Einschlusskriterien erfüllt haben. Innerhalb von 14 Tagen nach TURBT werden die Patienten einer Grundlinienbewertung unterzogen und wie folgt in zwei Gruppen randomisiert:

• Gruppe A erhält PPS 100 mg (ELMIRON) dreimal täglich per os. (30 Fächer)
• Gruppe B erhält dreimal täglich PO ein Placebo. (30 Probanden) Die Behandlungsdauer für alle Gruppen beträgt 6 Wochen bei gleichzeitiger Verabreichung mit BCG-Instillation.

ZIEL 2: Identifizieren prädisponierender Faktoren für die Entwicklung von BCG-bezogenen LUTS basierend auf klinischen, demografischen und Miktionsparametern Das zweite Ziel umfasst eine eingehende Vorbehandlungsanalyse der klinischen Parameter von Patienten, bei denen eine BCG-Instillation geplant ist, und eine Korrelation mit der Entwicklung von BCG lokal Nebenwirkungen. Vor der BCG-Induktion werden die Patienten hinsichtlich demografischer Ausgangsdaten, Miktionstagebuch, nicht-invasiver Uroflowmetrie mit Post-Void-Rest, LUTS und Fragebögen zur Lebensqualität (OAB-V8, ICIQ-LUTSqol und VAS) untersucht. Die Bewertung der objektiven Ergebnisse unter Verwendung quantitativer Messungen der TRAIL-, IFN-, IL-2- und IL-10-Spiegel im Urin vor und nach der BCG-Induktionsbehandlung wird unter Verwendung eines Sandwich-ELISA quantifiziert und mit dem Schweregrad von LUTS korreliert. Diese prospektive Kohorte wird 3 Monate nach Abschluss der Induktionsphase weiterverfolgt, indem die beschriebene klinische Bewertung wiederholt und ihr onkologisches Ansprechen auf die Behandlung durch Urinzytologie/Zystoskopie identifiziert wird.

Vertraulichkeit:

Alle Studienergebnisse und Unterlagen werden vertraulich behandelt. Der Prüfarzt und Mitglieder seines/ihres Forschungsteams dürfen solche Informationen nicht ohne vorherige schriftliche Genehmigung offenlegen. Die Anonymität der teilnehmenden Patienten muss gewahrt bleiben. Die Probanden werden auf CRFs und anderen Dokumenten durch ihre Probandennummer/-code identifiziert, nicht durch ihren Namen. Dokumente, die den Probanden identifizieren (z. B. die unterschriebene Einverständniserklärung) müssen vom Prüfarzt vertraulich behandelt werden. Alle Daten bleiben vertraulich und stehen nur den Ermittlern zur Verfügung. Eine eindeutige Kennung, um ihre Identität geheim zu halten, identifiziert den Teilnehmer. Die Informationen werden für die Dauer von 10 Jahren aufbewahrt.

Erklärung zur ethischen Abwägung:

Das vorgeschlagene Studienprotokoll stellt sicher, dass der Sponsor und der Prüfarzt die Grundsätze der GCP-Richtlinien der ICH und der jüngsten Version der Deklaration von Helsinki einhalten. Die Studie wird auch den lokalen Ethikanforderungen folgen.