Spironolakton a perioperační výskyt fibrilace síní u kardiochirurgických pacientů. (ALDOCURE)

Úvod:

Navzdory pokroku v chirurgické a perioperační péči zůstávají pooperační komplikace po kardiochirurgických operacích časté, což vede k podstatnému zvýšení mortality, morbidity a nákladů. Po operaci má 30 % pacientů, kteří podstoupili bypass koronární artérie (CABG), fibrilaci síní (AF). Přítomnost POAF je spojena s vyšší krátkodobou i dlouhodobou kardiovaskulární morbiditou a mortalitou (úmrtí, cévní mozková příhoda, srdeční selhání, infarkt myokardu) a stojí na počátku významného nárůstu hospitalizace.

Mechanismy, které jsou základem POAF, jsou multifaktoriální a komplexní, ale vyžadují alespoň přítomnost arytmogenního substrátu, srdeční fibrózu a elektrickou remodelaci. Aldosteron je v tomto kontextu klíčovou složkou. Souvislost mezi aldosteronem, srdeční fibrózou a nepříznivou elektrickou remodelací je nyní velmi dobře prokázána a významná souvislost mezi hladinami aldosteronu v plazmě, výskytem MRA a AF je nyní dobře prokázána.

V předběžné studii vědci stanovili vztah mezi předoperačními hladinami aldosteronu v plazmě a pooperačním výskytem FS u pacientů léčených pro CABG bez jakéhokoli systolického srdečního selhání nebo operace mitrální chlopně (NCT 02814903). Výzkumníci tak prokázali, že plazmatické hladiny aldosteronu byly silně prediktivní pro pooperační výskyt AF. Tyto výsledky umožnily stanovit rizikové skóre zvané „Aldoscore“ (včetně věku pacienta a hladiny aldosteronu) k detekci pacientů s vysokým rizikem rozvoje pooperační AF. Vyšetřovatelé také potvrdili toto skóre v nezávislé a externí japonské populaci získané ze studie NU-HIT.

Vyšetřovatelé navrhují provést randomizovanou, multicentrickou, dvojitě zaslepenou studii oproti placebu, aby se vyhodnotila účinnost spironolaktonu podávaného 14 dní před operací srdce a pokračujícího 30 dní po operaci na výskyt POAF u pacientů odeslaných na CABG bez jakéhokoli srdečního selhání nebo mitrální chlopně. operace spojená.

Materiály a metody:

Studie ALDOCURE bude multicentrická, přelomová, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie MRA, spironolaktonu, u 1500 dospělých doporučených k elektivní operaci CABG na pumpě ± AVR bez jakéhokoli srdečního selhání.

V každém centru budou všichni pacienti doporučení pro CABG ± AVR systematicky zvažováni pro zařazení. Po posouzení kritérií pro zařazení a vyloučení a po shromáždění písemného souhlasu pacienta bude 1500 pacientů randomizováno v poměru 1:1 buď k podávání 25 mg perorálního spironolaktonu jednou denně, nebo placeba ke standardní léčbě, která bude zahájena 14 ± 4 dny. před kardiochirurgickým výkonem a pokračovalo během 30 dnů po operaci. Všichni pacienti mají být léčeni pomocí nejvhodnější terapie založené na mezinárodních směrnicích. Tato léčba může být v případě potřeby také upravena místním lékařem. Vyšetřovatelé a pacienti si budou vědomi rozdělení studijních skupin. Randomizace bude provedena pomocí systému randomizace e-CRF a bude stratifikována podle centra pomocí náhodných sekvencí velikostí bloků, aby byly velikosti léčebných skupin podobné. Všichni randomizovaní jedinci budou sledováni, i když je studované léčivo přerušeno před plánovaným termínem, s výjimkou případu, kdy se subjekt odmítne dále účastnit studie.

Délka studie je 3 roky, sledování trvá 1 měsíc a celková délka účasti pro pacienta je 44 ± 4 dny. Následné studijní návštěvy jsou shrnuty ve vývojovém diagramu 1. Pacienti zahájí léčbu (spironolakton nebo placebo) při V0 a pokračují až do V3.

Primární a sekundární koncové body lze nalézt ve vyhrazených částech. Studijní populace bude zahrnovat ty, kteří splňují kritéria pro zařazení (viz ve vyhrazených částech).

Kritéria vyloučení naleznete ve vyhrazených částech. Elektrokardiogram (EKG) bude proveden na začátku a při každé následné návštěvě a během prvních 5 dnů po operaci bude provedeno kontinuální monitorování EKG (na JIP nebo Holterovým EKG při pobytu na odkládací jednotce) k detekci FS. . Vzorky krve budou odebírány na začátku, před randomizací, při plánovaném předoperačním hodnocení, k měření hladiny aldosteronu přidané k ostatním klasickým vyšetřením. Vzorek krve bude poté uložen v Caen University CRB pro pozdější použití v doplňkových studiích. Všechny klinické koncové body budou posouzeny komisí pro klinické události zaslepeným způsobem. Dávka 25 mg spironolaktonu byla vyvolána ke snížení rizik a vedlejších účinků spojených s tímto lékem a podle předchozí klinické studie s použitím tohoto léku v kardiovaskulárním kontextu. DSMB se sejde nejméně dvakrát (pro mezilehlé analýzy po prvních 460 a 918 zahrnutích), aby byla zajištěna pokračující vědecká platnost a přínos studie, ale bude také možné jej svolat kdykoli v případě jakékoli bezpečnostní události výskyt. Předseda DSMB bude informován o všech událostech považovaných za pravděpodobné nebo rozhodně související se studovaným lékem, ke kterým došlo od randomizace až do konce studie. V době oznámení určí, zda je nutná další schůzka DSMB. Studie bude provedena v souladu s ustanoveními Helsinské deklarace, pokynů Mezinárodní konference o harmonizaci (ICH) pro správnou klinickou praxi (GCP) a platných národních a místních předpisů.

Perspektivy:

ALDOCURE posoudí kardiovaskulární přínos levného blokátoru aldosteronových receptorů vedle standardní terapie u pacientů podstupujících operaci CABG ± AVR bez srdečního selhání na riziko rozvoje POAF, což je problém, který nikdy nebyl hodnocen. Předběžné výsledky získané výzkumníky umožňují mít silný důvod k provedení této intervenční studie.

Vyšetřovatelé se domnívají, že tato velká přelomová studie bude mít v případě snížení výskytu POAF spironolaktonem okamžitý účinek na péči o pacienty a významný pozitivní dopad z ekonomického hlediska, protože posune rovnováhu preventivních strategií na použití spironolaktonu, volně dostupné, levné a dobře tolerované medikace u vysoce rizikových pacientů doporučených pro CABG ± AVR.