Spironolacton und perioperatives Auftreten von Vorhofflimmern bei herzchirurgischen Patienten. (ALDOCURE)

Einführung:

Trotz Fortschritten in der chirurgischen und perioperativen Versorgung bleiben postoperative Komplikationen nach Herzoperationen häufig, was zu einem erheblichen Anstieg von Mortalität, Morbidität und Kosten führt. Postoperativ weisen 30 % der Patienten, die sich einer Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) unterzogen haben, ein Vorhofflimmern (AF) auf. Das Vorhandensein von POAF ist mit einer größeren kurz- und langfristigen kardiovaskulären Morbidität und Mortalität (Tod, Schlaganfall, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt) verbunden und ist der Grund für eine signifikante Zunahme der Krankenhausaufenthalte.

Die Mechanismen, die POAF zugrunde liegen, sind multifaktoriell und komplex, erfordern aber zumindest das Vorhandensein eines arrhythmogenen Substrats, Herzfibrose und elektrisches Remodeling. Aldosteron ist in diesem Zusammenhang eine Schlüsselkomponente. Der Zusammenhang zwischen Aldosteron, Herzfibrose und nachteiligem elektrischem Umbau ist inzwischen sehr gut belegt, und ein signifikanter Zusammenhang zwischen Plasma-Aldosteronspiegeln, MRA und Vorhofflimmern ist inzwischen gut belegt.

In einer vorläufigen Studie stellten die Forscher die Beziehung zwischen präoperativen Plasma-Aldosteronspiegeln und postoperativem Auftreten von Vorhofflimmern bei Patienten fest, die für CABG ohne systolische Herzinsuffizienz oder assoziierte Mitralklappenoperation behandelt wurden (NCT 02814903). Die Forscher haben somit gezeigt, dass die Plasma-Aldosteronspiegel stark prädiktiv für das Auftreten von postoperativem Vorhofflimmern waren. Diese Ergebnisse ermöglichten die Erstellung eines Risiko-Scores namens „Aldoscore“ (einschließlich des Patientenalters und des Aldosteronspiegels), um Patienten mit hohem Risiko für die Entwicklung eines postoperativen Vorhofflimmerns zu erkennen. Die Ermittler validierten diesen Score auch in einer unabhängigen und externen japanischen Population, die aus der NU-HIT-Studie stammte.

Die Forscher schlagen vor, eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde versus Placebo-Studie durchzuführen, um die Wirksamkeit von Spironolacton, das 14 Tage vor einer Herzoperation verabreicht und 30 Tage nach der Operation fortgesetzt wurde, auf die POAF-Inzidenz bei Patienten zu bewerten, die für CABG ohne Herzinsuffizienz oder Mitralklappe überwiesen wurden Operation verbunden.

Materialen und Methoden:

Die ALDOCURE-Studie wird eine multizentrische, bahnbrechende, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit der MRA, Spironolacton, bei 1500 Erwachsenen sein, die für eine elektive CABG-Operation auf Pump ± AVR ohne Herzinsuffizienz überwiesen werden.

In jedem Zentrum werden alle Patienten, die für CABG ± AVR überwiesen werden, systematisch für die Aufnahme in Betracht gezogen. Nach Bewertung der Ein- und Ausschlusskriterien und nach Einholung der schriftlichen Zustimmung des Patienten werden die 1500 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhalten entweder einmal täglich 25 mg orales Spironolacton oder Placebo zusätzlich zur Standardtherapie, beginnend nach 14 ± 4 Tagen vor einer Herzoperation und während 30 Tagen nach der Operation fortgeführt. Alle Patienten müssen mit der am besten angepassten Therapie auf der Grundlage internationaler Richtlinien behandelt werden. Solche Behandlungen können bei Bedarf auch vom örtlichen Arzt angepasst werden. Prüfer und Patienten werden sich der Studiengruppenzuteilung bewusst sein. Die Randomisierung erfolgt über ein e-CRF-Randomisierungssystem und wird nach Zentrum stratifiziert, wobei zufällige Sequenzen von Blockgrößen verwendet werden, um die Behandlungsgruppengrößen ähnlich zu halten. Alle randomisierten Probanden werden auch dann weiterverfolgt, wenn das Studienmedikament vorzeitig abgesetzt wird, außer in dem Fall, dass der Proband sich weigert, weiter an der Studie teilzunehmen.

Die Studiendauer beträgt 3 Jahre, mit 1 Monat Nachbeobachtung und einer Gesamtdauer der Teilnahme des Patienten von 44 ± 4 Tagen. Follow-up-Studienbesuche sind in Flussdiagramm 1 zusammengefasst. Die Patienten beginnen die Behandlung (Spironolacton oder Placebo) bei V0 und setzen sie bis V3 fort.

Die primären und sekundären Endpunkte finden Sie in den entsprechenden Abschnitten. Die Studienpopulation umfasst diejenigen, die die Einschlusskriterien erfüllen (siehe in den entsprechenden Abschnitten).

Ausschlusskriterien finden Sie in den entsprechenden Abschnitten. Während der ersten 5 Tage nach der Operation wird ein Elektrokardiogramm (EKG) zu Studienbeginn und bei jeder Nachsorgeuntersuchung durchgeführt, und eine kontinuierliche EKG-Überwachung (auf der Intensivstation oder durch Holter-EKG auf der Stepdown-Station) wird während der ersten 5 Tage nach der Operation durchgeführt, um Vorhofflimmern zu erkennen . Blutproben werden zu Studienbeginn vor der Randomisierung bei der geplanten präoperativen Untersuchung entnommen, um den Aldosteronspiegel zusätzlich zu anderen klassischen Untersuchungen zu messen. Die Blutprobe wird dann im CRB der Universität Caen für die spätere Verwendung in Hilfsstudien aufbewahrt. Alle klinischen Endpunkte werden von einem Ausschuss für klinische Ereignisse verblindet beurteilt. Die 25-mg-Dosis von Spironolacton wurde hervorgerufen, um die Risiken und Nebenwirkungen zu verringern, die mit diesem Medikament und gemäß früheren klinischen Studien mit diesem Medikament in einem kardiovaskulären Kontext verbunden sind. Das DSMB wird mindestens zweimal zusammentreten (für die Zwischenanalysen nach den ersten 460 und 918 Einschlüssen), um die anhaltende wissenschaftliche Gültigkeit und den Wert der Studie sicherzustellen, kann aber auch jederzeit im Falle eines Sicherheitsvorfalls einberufen werden Auftreten. Der DSMB-Vorsitzende wird über alle Ereignisse benachrichtigt, die als wahrscheinlich oder definitiv im Zusammenhang mit dem Studienmedikament angesehen werden und die seit der Randomisierung und bis zum Ende der Studie auftreten. Zum Zeitpunkt der Benachrichtigung bestimmt er/sie, ob ein zusätzliches DSMB-Meeting erforderlich ist. Die Studie wird gemäß den Bestimmungen der Deklaration von Helsinki, den Richtlinien für gute klinische Praxis (GCP) der International Conference on Harmonization (ICH) und den geltenden nationalen und lokalen Vorschriften durchgeführt.

Perspektiven:

ALDOCURE wird den kardiovaskulären Nutzen eines kostengünstigen Aldosteronrezeptorblockers zusätzlich zur Standardtherapie bei Patienten mit CABG-Operation ± AVR ohne Herzinsuffizienz hinsichtlich des Risikos der Entwicklung von POAF bewerten, ein Problem, das nie bewertet wurde. Die vorläufigen Ergebnisse, die von den Ermittlern erzielt wurden, erlauben es, eine starke Begründung für die Durchführung dieser Interventionsstudie zu haben.

Die Forscher glauben, dass diese große wegweisende Studie im Falle einer Verringerung der POAF-Inzidenz durch Spironolacton eine unmittelbare Auswirkung auf die Patientenversorgung und aus wirtschaftlicher Sicht eine große positive Auswirkung haben wird, da sie das Gewicht von Präventionsstrategien auf die verlagern wird Verwendung von Spironolacton, einem frei verfügbaren, kostengünstigen und gut verträglichen Medikament bei Hochrisikopatienten, die für CABG ± AVR überwiesen wurden.