Spironolactone et survenue de fibrillation auriculaire périopératoire chez les patients en chirurgie cardiaque. (ALDOCURE)

Introduction:

Malgré les progrès des soins chirurgicaux et périopératoires, les complications postopératoires après chirurgie cardiaque restent fréquentes, entraînant des augmentations substantielles de la mortalité, de la morbidité et des coûts. En postopératoire, 30 % des patients ayant subi un pontage aortocoronarien (PAC) présentent une fibrillation auriculaire (FA). La présence de POAF est associée à une plus grande morbi-mortalité cardiovasculaire à court et à long terme (décès, accident vasculaire cérébral, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde) et est à l'origine d'une augmentation significative de la durée d'hospitalisation.

Les mécanismes sous-jacents à la POAF sont multifactoriels et complexes mais nécessitent au moins la présence d'un substrat arythmogène, une fibrose cardiaque et un remodelage électrique. L'aldostérone est un élément clé dans ce contexte. Le lien entre l'aldostérone, la fibrose cardiaque et le remodelage électrique indésirable est maintenant très bien établi et une association significative entre les taux plasmatiques d'aldostérone, l'ARM et l'incidence de la FA est maintenant bien établie.

Dans une étude préliminaire, les chercheurs ont établi la relation entre les taux plasmatiques d'aldostérone préopératoire et la survenue de FA postopératoire chez des patients adressés pour CABG sans insuffisance cardiaque systolique ni chirurgie de la valve mitrale associée (NCT 02814903). Les investigateurs ont ainsi démontré que les taux plasmatiques d'aldostérone étaient fortement prédictifs de la survenue de FA postopératoire. Ces résultats ont permis d'établir un score de risque appelé « Aldoscore » (incluant l'âge du patient et le taux d'aldostérone) pour détecter les patients à haut risque de développer une FA post-opératoire. Les investigateurs ont également validé ce score dans une population japonaise indépendante et externe issue de l'essai NU-HIT.

Les chercheurs proposent de réaliser une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle versus placebo pour évaluer l'efficacité de la spironolactone administrée 14 jours avant la chirurgie cardiaque et poursuivie pendant 30 jours après la chirurgie, sur l'incidence de POAF chez les patients référés pour CABG sans insuffisance cardiaque ni valve mitrale chirurgie associée.

Matériels et méthodes:

L'essai ALDOCURE sera un essai multicentrique, historique, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo de l'ARM, la spironolactone, chez 1500 adultes référés pour un pontage coronarien électif avec pompe ± AVR sans aucune insuffisance cardiaque.

Dans chaque centre, tous les patients adressés pour PAC ± RVA seront systématiquement considérés pour inclusion. Après évaluation des critères d'inclusion et d'exclusion et suite à la collecte du consentement écrit du patient, les 1500 patients seront randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit 25 mg de spironolactone par voie orale une fois par jour, soit un placebo en plus du traitement standard, commencé 14 ± 4 jours avant la chirurgie cardiaque et poursuivie pendant 30 jours après la chirurgie. Tous les sujets doivent être traités en utilisant la thérapie la plus adaptée sur la base des directives internationales. Ces traitements peuvent également être ajustés par le médecin local, si nécessaire. Les investigateurs et les patients seront informés de la répartition des groupes d'étude. La randomisation se fera via un système de randomisation e-CRF et sera stratifiée par centre en utilisant des séquences aléatoires de tailles de blocs pour maintenir les tailles des groupes de traitement similaires. Tous les sujets randomisés seront suivis même si le médicament à l'étude est interrompu plus tôt que prévu, sauf dans le cas où le sujet refuse de participer davantage à l'étude.

La durée de l'essai est de 3 ans, avec 1 mois de suivi et une durée totale de participation pour le patient de 44 ± 4 jours. Les visites d'étude de suivi sont résumées dans l'organigramme 1. Les patients commenceront le traitement (spironolactone ou placebo) à V0 et continueront jusqu'à V3.

Les paramètres primaires et secondaires peuvent être trouvés dans les sections dédiées. La population d'étude comprendra ceux qui répondent aux critères d'inclusion (voir dans les sections dédiées).

Les critères d'exclusion se trouvent dans les rubriques dédiées. Un électrocardiogramme (ECG) sera effectué au départ et à chaque visite de suivi et une surveillance ECG continue (en unité de soins intensifs ou par Holter-ECG dans le séjour en unité de réduction) sera effectuée pendant les 5 premiers jours après la chirurgie pour détecter FA . Des échantillons de sang seront prélevés au départ, avant la randomisation, lors du bilan préopératoire prévu, pour mesurer le taux d'aldostérone ajouté aux autres examens classiques. L'échantillon de sang sera ensuite stocké au CRB de l'Université de Caen pour une utilisation ultérieure dans des études annexes. Tous les paramètres cliniques seront évalués par un comité des événements cliniques en aveugle. La dose de 25 mg de spironolactone a été évoquée pour réduire les risques et les effets secondaires associés à ce médicament et selon des essais cliniques antérieurs utilisant ce médicament dans un contexte cardiovasculaire. Le DSMB se réunira au moins deux fois (pour les analyses intermédiaires après les premières 460 et 918 inclusions) pour assurer la validité scientifique continue et le mérite de l'étude, mais il pourra également être convoqué à tout moment en cas d'événement de sécurité. occurrence. Le président du DSMB sera informé de tout événement considéré comme probable ou définitivement lié au médicament à l'étude survenant à partir de la randomisation et jusqu'à la fin de l'étude. Au moment de la notification, il/elle déterminera si une réunion DSMB supplémentaire est nécessaire. L'étude sera menée conformément aux dispositions de la Déclaration d'Helsinki, des directives de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH) pour les bonnes pratiques cliniques (GCP) et des réglementations nationales et locales applicables.

Points de vue:

ALDOCURE évaluera le bénéfice cardiovasculaire d'un bloqueur des récepteurs de l'aldostérone à faible coût en plus du traitement standard chez les patients subissant un PAC ± RVA sans insuffisance cardiaque sur le risque de développer une POAF, un problème qui n'a jamais été évalué. Les résultats préliminaires obtenus par les investigateurs permettent d'avoir un rationnel fort pour réaliser cette étude interventionnelle.

Les investigateurs pensent que cette grande étude historique, en cas de réduction de l'incidence des POAF par la spironolactone, aura un effet immédiat sur la prise en charge des patients et un impact positif majeur d'un point de vue économique, puisqu'elle fera basculer l'équilibre des stratégies préventives vers la l'utilisation de la spironolactone, un médicament disponible gratuitement, peu coûteux et bien toléré chez les patients à haut risque référés pour CABG ± AVR.