Spironolattone e occorrenza di fibrillazione atriale perioperatoria in pazienti sottoposti a cardiochirurgia. (ALDOCURE)

Introduzione:

Nonostante i progressi nelle cure chirurgiche e perioperatorie, le complicanze postoperatorie dopo la cardiochirurgia rimangono frequenti, portando a sostanziali aumenti di mortalità, morbilità e costi. Dopo l'intervento, il 30% dei pazienti sottoposti a bypass coronarico (CABG) presenta fibrillazione atriale (FA). La presenza di POAF è associata a una maggiore morbilità e mortalità cardiovascolare a breve e lungo termine (morte, ictus, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio) ed è all'origine di un significativo aumento della degenza ospedaliera.

I meccanismi alla base della POAF sono multifattoriali e complessi ma richiedono almeno la presenza di un substrato aritmogeno, fibrosi cardiaca e rimodellamento elettrico. L'aldosterone è un componente chiave in questo contesto. Il legame tra aldosterone, fibrosi cardiaca e rimodellamento elettrico avverso è ora molto ben stabilito ed è ora ben stabilita un'associazione significativa tra livelli plasmatici di aldosterone, MRA e incidenza di FA.

In uno studio preliminare, i ricercatori hanno stabilito la relazione tra i livelli plasmatici di aldosterone preoperatori e l'insorgenza di fibrillazione atriale postoperatoria in pazienti sottoposti a CABG senza alcuna insufficienza cardiaca sistolica o chirurgia della valvola mitrale associata (NCT 02814903). I ricercatori hanno quindi dimostrato che i livelli plasmatici di aldosterone erano fortemente predittivi dell'insorgenza di FA post-operatoria. Questi risultati hanno permesso di stabilire un punteggio di rischio chiamato "Aldoscore" (comprensivo dell'età del paziente e del livello di aldosterone) per individuare i pazienti ad alto rischio di sviluppare FA post-operatoria. I ricercatori hanno anche convalidato questo punteggio in una popolazione giapponese indipendente ed esterna emessa dallo studio NU-HIT.

Gli investigatori propongono di eseguire uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco rispetto al placebo per valutare l'efficacia dello spironolattone somministrato 14 giorni prima dell'intervento cardiaco e continuato per 30 giorni dopo l'intervento, sull'incidenza di POAF in pazienti sottoposti a CABG senza insufficienza cardiaca o valvola mitrale chirurgia associata.

Materiali e metodi:

Lo studio ALDOCURE sarà uno studio multicentrico, di riferimento, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, dell'MRA, spironolattone, in 1500 adulti sottoposti a intervento di CABG elettivo on-pump ± AVR senza insufficienza cardiaca.

In ogni centro, tutti i pazienti inviati per CABG ± AVR saranno sistematicamente considerati per l'inclusione. Dopo la valutazione dei criteri di inclusione ed esclusione e in seguito alla raccolta del consenso scritto del paziente, i 1500 pazienti saranno randomizzati in un rapporto 1: 1 per ricevere 25 mg di spironolattone orale una volta al giorno o placebo in aggiunta alla terapia standard, iniziata 14 ± 4 giorni prima dell'intervento cardiaco e continuato per 30 giorni dopo l'intervento. Tutti i soggetti devono essere trattati utilizzando la terapia più adatta sulla base delle linee guida internazionali. Tali trattamenti possono anche essere modificati dal medico locale, se necessario. Gli investigatori e i pazienti saranno a conoscenza dell'allocazione del gruppo di studio. La randomizzazione verrà effettuata tramite un sistema di randomizzazione e-CRF e sarà stratificata per centro utilizzando sequenze casuali di dimensioni dei blocchi per mantenere simili le dimensioni del gruppo di trattamento. Tutti i soggetti randomizzati saranno seguiti anche se il farmaco in studio viene interrotto prima del previsto, tranne nel caso in cui il soggetto si rifiuti di partecipare ulteriormente allo studio.

La durata dello studio è di 3 anni, con 1 mese di follow-up e una durata totale della partecipazione per il paziente di 44 ± 4 giorni. Le visite di follow-up dello studio sono riassunte nel diagramma di flusso 1. I pazienti inizieranno il trattamento (spironolattone o placebo) a V0 e continueranno fino a V3.

Gli endpoint primari e secondari sono disponibili nelle sezioni dedicate. La popolazione in studio includerà coloro che soddisfano i criteri di inclusione (vedi nelle sezioni dedicate).

I criteri di esclusione sono riportati nelle sezioni dedicate. Verrà eseguito un elettrocardiogramma (ECG) al basale e ad ogni visita di follow-up e verrà eseguito un monitoraggio ECG continuo (in terapia intensiva o mediante Holter-ECG nella degenza dell'unità stepdown) durante i primi 5 giorni dopo l'intervento chirurgico per rilevare la FA . I campioni di sangue saranno raccolti al basale, prima della randomizzazione, alla valutazione preoperatoria pianificata, per misurare il livello di aldosterone aggiunto ad altri esami classici. Il campione di sangue verrà quindi conservato nel CRB dell'Università di Caen per un successivo utilizzo in studi accessori. Tutti gli endpoint clinici saranno giudicati da un comitato di eventi clinici in cieco. La dose di 25 mg di spironolattone è stata evocata per ridurre i rischi e gli effetti collaterali associati a questo farmaco e secondo precedenti studi clinici utilizzando questo farmaco in un contesto cardiovascolare. Il DSMB si riunirà almeno due volte (per le analisi intermedie dopo le prime 460 e 918 inclusioni) per garantire la continua validità scientifica e il merito dello studio, ma potrà anche essere convocato in qualsiasi momento in caso di qualsiasi evento di sicurezza occorrenza. Il presidente del DSMB verrà informato di qualsiasi evento considerato probabile o sicuramente correlato al farmaco in studio che si verifica dalla randomizzazione e fino alla fine dello studio. Al momento della notifica, determinerà se è necessaria un'ulteriore riunione del DSMB. Lo studio sarà condotto secondo le disposizioni della Dichiarazione di Helsinki, le linee guida della Conferenza internazionale sull'armonizzazione (ICH) per la buona pratica clinica (GCP) e le normative nazionali e locali applicabili.

Prospettive:

ALDOCURE valuterà il beneficio cardiovascolare di un bloccante del recettore dell'aldosterone a basso costo in aggiunta alla terapia standard nei pazienti sottoposti a intervento di CABG ± AVR senza insufficienza cardiaca sul rischio di sviluppare POAF, un problema che non è mai stato valutato. I risultati preliminari ottenuti dai ricercatori consentono di avere un forte razionale per eseguire questo studio interventistico.

Gli investigatori ritengono che questo ampio studio di riferimento, in caso di riduzione dell'incidenza di POAF da parte dello spironolattone, avrà un effetto immediato sulla cura dei pazienti e un importante impatto positivo dal punto di vista economico, poiché sposterà l'equilibrio delle strategie preventive verso il uso di spironolattone, un farmaco liberamente disponibile, a basso costo e ben tollerato in pazienti ad alto rischio sottoposti a CABG ± AVR.