Espironolactona e Ocorrência de Fibrilação Atrial Perioperatória em Pacientes Cirúrgicos Cardíacos. (ALDOCURE)

Introdução:

Apesar dos avanços nos cuidados cirúrgicos e perioperatórios, as complicações pós-operatórias após a cirurgia cardíaca permanecem frequentes, levando a aumentos substanciais na mortalidade, morbidade e custos. No pós-operatório, 30% dos pacientes submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM) apresentam fibrilação atrial (FA). A presença de FAPO está associada a uma maior morbilidade e mortalidade cardiovascular a curto e longo prazo (óbito, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio) e está na origem de um aumento significativo do tempo de internamento.

Os mecanismos subjacentes à FAPO são multifatoriais e complexos, mas requerem pelo menos a presença de um substrato arritmogênico, fibrose cardíaca e remodelamento elétrico. A aldosterona é um componente chave neste contexto. A ligação entre aldosterona, fibrose cardíaca e remodelação elétrica adversa está agora bem estabelecida e uma associação significativa entre os níveis plasmáticos de aldosterona, ARM e incidência de FA está agora bem estabelecida.

Num estudo preliminar, os investigadores estabeleceram a relação entre os níveis plasmáticos de aldosterona pré-operatórios e a ocorrência de FA pós-operatória em doentes encaminhados para CABG sem qualquer insuficiência cardíaca sistólica ou cirurgia da válvula mitral associada (NCT 02814903). Os investigadores demonstraram assim que os níveis plasmáticos de aldosterona foram fortemente preditivos da ocorrência de FA pós-operatória. Esses resultados permitiram estabelecer um escore de risco chamado "Aldoscore" (incluindo a idade do paciente e o nível de aldosterona) para detectar pacientes com alto risco de desenvolver FA pós-operatória. Os investigadores também validaram essa pontuação em uma população japonesa independente e externa emitida pelo estudo NU-HIT.

Os investigadores propõem a realização de um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego versus placebo para avaliar a eficácia da espironolactona administrada 14 dias antes da cirurgia cardíaca e continuada durante 30 dias após a cirurgia, na incidência de FAPO em pacientes encaminhados para CRM sem insuficiência cardíaca ou válvula mitral cirurgia associada.

Materiais e métodos:

O estudo ALDOCURE será um estudo multicêntrico, de referência, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de MRA, espironolactona, em 1.500 adultos encaminhados para cirurgia de revascularização do miocárdio eletiva com bomba ± AVR sem qualquer insuficiência cardíaca.

Em cada centro, todos os pacientes encaminhados para CABG ± AVR serão sistematicamente considerados para inclusão. Após a avaliação dos critérios de inclusão e exclusão e após a coleta do consentimento por escrito do paciente, os 1.500 pacientes serão randomizados em uma proporção de 1:1 para receber 25 mg de espironolactona oral uma vez ao dia ou placebo além da terapia padrão, iniciada 14 ± 4 dias antes da cirurgia cardíaca e continuou durante 30 dias após a cirurgia. Todos os indivíduos devem ser tratados com a terapia mais adaptada com base nas diretrizes internacionais. Esses tratamentos também podem ser ajustados pelo médico local, se necessário. Investigadores e pacientes estarão cientes da alocação do grupo de estudo. A randomização será feita por meio de um sistema de randomização e-CRF e será estratificada por centro usando sequências aleatórias de tamanhos de bloco para manter os tamanhos dos grupos de tratamento semelhantes. Todos os indivíduos randomizados serão acompanhados mesmo se o medicamento do estudo for descontinuado antes do previsto, exceto no caso de o indivíduo se recusar a continuar participando do estudo.

A duração do estudo é de 3 anos, com 1 mês de acompanhamento e duração total da participação do paciente de 44 ± 4 dias. As visitas do estudo de acompanhamento estão resumidas no fluxograma 1. Os pacientes iniciarão o tratamento (espironolactona ou placebo) em V0 e continuarão até V3.

Os endpoints primários e secundários podem ser encontrados nas seções dedicadas. A população do estudo incluirá aqueles que atenderem aos critérios de inclusão (consulte as seções dedicadas).

Os critérios de exclusão podem ser encontrados nas seções dedicadas. Um eletrocardiograma (ECG) será realizado na linha de base e em cada visita de acompanhamento e um monitoramento contínuo de ECG (na UTI ou por Holter-ECG na permanência na unidade de redução) será realizado durante os primeiros 5 dias após a cirurgia para detectar FA . Amostras de sangue serão coletadas no início do estudo, antes da randomização, na avaliação pré-operatória planejada, para dosagem de aldosterona somada a outros exames clássicos. A amostra de sangue será armazenada no CRB da Universidade de Caen para uso posterior em estudos auxiliares. Todos os desfechos clínicos serão julgados por um comitê de eventos clínicos de forma cega. A dose de 25 mg de espironolactona foi evocada para reduzir os riscos e efeitos secundários associados a este fármaco e de acordo com ensaio clínico anterior utilizando este fármaco em contexto cardiovascular. O DSMB se reunirá pelo menos duas vezes (para as análises intermediárias após as primeiras 460 e 918 inclusões) para garantir a continuidade da validade científica e do mérito do estudo, mas também poderá ser convocado a qualquer momento em caso de qualquer evento de segurança ocorrência. O presidente do DSMB será notificado sobre quaisquer eventos considerados prováveis ​​ou definitivamente relacionados ao medicamento do estudo que ocorram desde a randomização até o final do estudo. No momento da notificação, ele determinará se uma reunião adicional do DSMB é necessária. O estudo será conduzido de acordo com as disposições da Declaração de Helsinque, as Diretrizes da Conferência Internacional de Harmonização (ICH) para Boas Práticas Clínicas (GCP) e os regulamentos nacionais e locais aplicáveis.

Perspectivas:

ALDOCURE avaliará o benefício cardiovascular de um bloqueador de receptor de aldosterona de baixo custo além da terapia padrão em pacientes submetidos a cirurgia de CABG ± AVR sem insuficiência cardíaca sobre o risco de desenvolver POAF, uma questão que nunca foi avaliada. Os resultados preliminares obtidos pelos investigadores permitem ter um forte racional para realizar este estudo de intervenção.

Os investigadores acreditam que este grande estudo de referência, no caso de uma redução da incidência de FAPO pela espironolactona, terá um efeito imediato no atendimento aos pacientes e um grande impacto positivo do ponto de vista econômico, uma vez que mudará o equilíbrio das estratégias preventivas para o uso de espironolactona, medicamento disponível gratuitamente, de baixo custo e bem tolerado em pacientes de alto risco encaminhados para CRM ± AVR.