Спиронолактон и возникновение периоперационной фибрилляции предсердий у кардиохирургических пациентов. (ALDOCURE)

Вступление:

Несмотря на достижения в хирургической и периоперационной помощи, послеоперационные осложнения после операций на сердце остаются частыми, что приводит к значительному увеличению смертности, заболеваемости и затрат. В послеоперационном периоде у 30% пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование (АКШ), развивается фибрилляция предсердий (ФП). Наличие ПОФП связано с большей краткосрочной и долгосрочной сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью (смерть, инсульт, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда) и является причиной значительного увеличения числа госпитализаций.

Механизмы, лежащие в основе ПОФП, многофакторны и сложны, но требуют, по крайней мере, наличия аритмогенного субстрата, сердечного фиброза и электрического ремоделирования. Альдостерон является ключевым компонентом в этом контексте. Связь между альдостероном, сердечным фиброзом и неблагоприятным электрическим ремоделированием в настоящее время очень хорошо установлена, и в настоящее время хорошо установлена ​​значительная связь между уровнями альдостерона в плазме, МРА и частотой ФП.

В предварительном исследовании исследователи установили взаимосвязь между предоперационным уровнем альдостерона в плазме и послеоперационной ФП у пациентов, направленных на АКШ без какой-либо систолической сердечной недостаточности или хирургического вмешательства на митральном клапане (NCT 02814903). Таким образом, исследователи продемонстрировали, что уровни альдостерона в плазме сильно предсказывают возникновение послеоперационной ФП. Эти результаты позволили установить шкалу риска под названием «Альдоскор» (включая возраст пациента и уровень альдостерона) для выявления пациентов с высоким риском развития послеоперационной ФП. Исследователи также подтвердили эту оценку в независимой и внешней японской популяции, полученной в ходе исследования NU-HIT.

Исследователи предлагают провести рандомизированное, многоцентровое, двойное слепое исследование по сравнению с плацебо для оценки эффективности спиронолактона, введенного за 14 дней до операции на сердце и продолжавшегося в течение 30 дней после операции, на частоту ПОФП у пациентов, направленных на АКШ без сердечной недостаточности или митрального клапана. хирургия связана.

Материалы и методы:

Исследование ALDOCURE будет многоцентровым, этапным, рандомизированным, двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием MRA, спиронолактона, с участием 1500 взрослых, направленных на плановое АКШ с использованием искусственного кровообращения ± ЗАК без какой-либо сердечной недостаточности.

В каждом центре все пациенты, направленные на АКШ ± ПАК, будут систематически рассматриваться на предмет включения. После оценки критериев включения и исключения и после получения письменного согласия пациента 1500 пациентов будут рандомизированы в соотношении 1:1 для приема 25 мг спиронолактона перорально один раз в день или плацебо поверх стандартной терапии, начатой ​​через 14 ± 4 дней. до операции на сердце и продолжалась в течение 30 дней после операции. Все субъекты должны лечиться с использованием наиболее адаптированной терапии, основанной на международных рекомендациях. Такое лечение также может быть скорректировано местным врачом, если это необходимо. Исследователи и пациенты будут знать о распределении групп исследования. Рандомизация будет проводиться с помощью системы рандомизации e-CRF и будет стратифицирована по центрам с использованием случайных последовательностей размеров блоков, чтобы размеры групп лечения оставались одинаковыми. Все рандомизированные субъекты будут находиться под наблюдением, даже если прием исследуемого препарата прекращается досрочно, за исключением случая, когда субъект отказывается от дальнейшего участия в исследовании.

Продолжительность исследования составляет 3 года, с последующим наблюдением в течение 1 месяца и общей продолжительностью участия пациента в исследовании 44 ± 4 дня. Визиты для последующего наблюдения суммированы в блок-схеме 1. Пациенты начинают лечение (спиронолактон или плацебо) в V0 и продолжают до V3.

Первичные и вторичные конечные точки можно найти в специальных разделах. Исследуемая популяция будет включать тех, кто соответствует критериям включения (см. в специальных разделах).

Критерии исключения можно найти в соответствующих разделах. Электрокардиограмма (ЭКГ) будет выполняться на исходном уровне и при каждом последующем посещении, а непрерывный мониторинг ЭКГ (в отделении интенсивной терапии или с помощью холтеровского мониторирования в отделении постепенного снижения) будет проводиться в течение первых 5 дней после операции для выявления ФП. . Образцы крови будут собираться на исходном уровне, перед рандомизацией, при запланированной предоперационной оценке для измерения уровня альдостерона в дополнение к другим классическим исследованиям. Затем образец крови будет храниться в CRB Канского университета для последующего использования в дополнительных исследованиях. Все клинические конечные точки будут оцениваться комитетом по клиническим событиям вслепую. Доза спиронолактона 25 мг была назначена для снижения рисков и побочных эффектов, связанных с этим препаратом, и согласно предыдущим клиническим испытаниям с использованием этого препарата в контексте сердечно-сосудистых заболеваний. DSMB будет собираться как минимум дважды (для промежуточных анализов после первых 460 и 918 включений), чтобы обеспечить постоянную научную обоснованность и ценность исследования, но также может быть созван в любое время в случае любого события, связанного с безопасностью. вхождение. Председатель DSMB будет уведомлен о любых событиях, считающихся вероятными или определенно связанными с исследуемым препаратом, происходящих с момента рандомизации и до конца исследования. Во время уведомления он/она определит, требуется ли дополнительное собрание DSMB. Исследование будет проводиться в соответствии с положениями Хельсинкской декларации, Руководящих принципов надлежащей клинической практики (GCP) Международной конференции по гармонизации (ICH) и применимых национальных и местных правил.

Перспективы:

ALDOCURE оценит сердечно-сосудистую пользу недорогого блокатора рецепторов альдостерона в дополнение к стандартной терапии у пациентов, перенесших операцию АКШ ± ЗАК без сердечной недостаточности, на риск развития ПОФП, проблема, которая никогда не оценивалась. Предварительные результаты, полученные исследователями, позволяют иметь веские основания для проведения данного интервенционного исследования.

Исследователи считают, что это крупное знаменательное исследование, в случае снижения частоты ПОФП с помощью спиронолактона, окажет немедленное влияние на уход за пациентами и большое положительное влияние с экономической точки зрения, поскольку сместит баланс профилактических стратегий в сторону использование спиронолактона, свободно доступного, недорогого и хорошо переносимого препарата у пациентов с высоким риском, направленных на АКШ ± ПАК.