Spironolakton og perioperativ atrieflimmer hos pasienter med hjertekirurgi. (ALDOCURE)

Introduksjon:

Til tross for fremskritt innen kirurgisk og perioperativ behandling, forblir postoperative komplikasjoner etter hjertekirurgi hyppige, noe som fører til betydelig økning i dødelighet, sykelighet og kostnader. Postoperativt har 30 % av pasientene som gjennomgikk koronar bypassgraft (CABG) atrieflimmer (AF). Tilstedeværelsen av POAF er assosiert med en større kort- og langsiktig kardiovaskulær morbiditet og dødelighet (død, hjerneslag, hjertesvikt, hjerteinfarkt) og er årsaken til en betydelig økning i sykehusopphold.

Mekanismene som ligger til grunn for POAF er multifaktorielle og komplekse, men krever i det minste tilstedeværelsen av et arytmogent substrat, hjertefibrose og elektrisk ombygging. Aldosteron er en nøkkelkomponent i denne sammenhengen. Koblingen mellom aldosteron, hjertefibrose og uønsket elektrisk ombygging er nå meget godt etablert, og en signifikant sammenheng mellom plasmaaldosteronnivåer, MRA og AF-forekomst er nå godt etablert.

I en foreløpig studie etablerte etterforskerne sammenhengen mellom preoperative plasmaaldosteronnivåer og postoperativ AF-forekomst hos pasienter adressert for CABG uten systolisk hjertesvikt eller mitralklaffkirurgi (NCT 02814903). Etterforskerne har således vist at plasmaaldosteronnivåer var sterkt prediktive for postoperativ AF-forekomst. Disse resultatene tillot å etablere en risikoscore kalt "Aldoscore" (inkludert pasientens alder og aldosteronnivå) for å oppdage pasienter med høy risiko for å utvikle postoperativ AF. Etterforskerne validerte også denne poengsummen i en uavhengig og ekstern japansk populasjon utstedt fra NU-HIT-forsøket.

Etterforskere foreslår å utføre en randomisert, multisenter, dobbeltblind versus placebo-studie for å evaluere effekten av spironolakton administrert 14 dager før hjertekirurgi og fortsatte i 30 dager etter operasjon, på POAF-forekomst hos pasienter henvist til CABG uten hjertesvikt eller mitralklaff. kirurgi forbundet.

Materialer og metoder:

ALDOCURE-studien vil være en multisenter, landemerke, randomisert, dobbeltblind placebokontrollert studie av MRA, spironolakton, med 1500 voksne henvist til elektiv CABG-kirurgi ± AVR uten hjertesvikt.

I hvert senter vil alle pasienter henvist til CABG ± AVR systematisk vurderes for inkludering. Etter vurdering av inklusjons- og eksklusjonskriterier og etter innhenting av pasientens skriftlige samtykke, vil de 1500 pasientene randomiseres i forholdet 1:1 til enten å motta 25 mg oral spironolakton én gang daglig eller placebo i tillegg til standardbehandling, startet 14 ± 4 dager før hjertekirurgi og fortsatte i 30 dager etter operasjonen. Alle forsøkspersoner skal behandles med den mest tilpassede terapien basert på internasjonale retningslinjer. Slike behandlinger kan også justeres av den lokale legen om nødvendig. Etterforskere og pasienter vil være oppmerksomme på tildeling av studiegruppe. Randomiseringen vil bli gjort via et e-CRF randomiseringssystem og vil bli stratifisert av senter ved å bruke tilfeldige sekvenser av blokkstørrelser for å holde behandlingsgruppestørrelsene like. Alle randomiserte forsøkspersoner vil bli fulgt selv om studiemedikamentet avbrytes før tidsplanen, bortsett fra i tilfellet at forsøkspersonen nekter å delta videre i studien.

Forsøkets varighet er 3 år, med 1 måneds oppfølging og total varighetsdeltakelse for pasienten på 44 ± 4 dager. Oppfølgingsstudiebesøk er oppsummert i flytskjema 1. Pasienter vil begynne behandlingen (spironolakton eller placebo) ved V0 og fortsette til V3.

De primære og sekundære endepunktene finnes i de dedikerte seksjonene. Studiepopulasjonen vil inkludere de som oppfyller inklusjonskriteriene (se i de dedikerte avsnittene).

Ekskluderingskriterier finnes i de dedikerte seksjonene. Et elektrokardiogram (EKG) vil bli utført ved baseline og ved hvert oppfølgingsbesøk, og en kontinuerlig EKG-overvåking (på intensivavdelingen eller ved Holter-EKG i nedtrappingsenheten) vil bli utført i løpet av de første 5 dagene etter operasjonen for å oppdage AF . Blodprøver vil bli tatt ved baseline, før randomisering, ved planlagt preoperativ vurdering, for å måle aldosteronnivå lagt til andre klassiske undersøkelser. Blodprøven vil deretter lagres i Caen University CRB for senere bruk i tilleggsstudier. Alle kliniske endepunkter vil bli bedømt av en komité for kliniske hendelser på en blind måte. 25 mg-dosen av spironolakton ble fremkalt for å redusere risikoen og bivirkningene forbundet med dette stoffet og i henhold til tidligere kliniske studier med bruk av dette stoffet i en kardiovaskulær kontekst. DSMB vil møtes minst to ganger (for de mellomliggende analysene etter de første 460 og 918 inkluderingene) for å sikre fortsatt vitenskapelig gyldighet og fortjeneste av studien, men det vil også kunne innkalles når som helst i tilfelle sikkerhetshendelser hendelse. DSMB-lederen vil bli varslet om alle hendelser som anses som sannsynlige eller definitivt relatert til studiemedikamentet som inntreffer fra randomisering og til slutten av studien. På tidspunktet for varselet vil han/hun avgjøre om et ekstra DSMB-møte er nødvendig. Studien vil bli utført i henhold til bestemmelsene i Helsinki-erklæringen, International Conference on Harmonization (ICH) Guidelines for Good Clinical Practice (GCP), og gjeldende nasjonale og lokale forskrifter.

Perspektiver:

ALDOCURE vil vurdere den kardiovaskulære fordelen av en rimelig aldosteronreseptorblokker i tillegg til standardbehandling hos pasienter som gjennomgår CABG-kirurgi ± AVR uten hjertesvikt på risikoen for å utvikle POAF, et problem som aldri har blitt vurdert. De foreløpige resultatene oppnådd av etterforskerne gjør det mulig å ha en sterk rasjonell for å utføre denne intervensjonsstudien.

Etterforskere mener at denne store landemerkestudien, i tilfelle en reduksjon av POAF-forekomst med spironolakton, vil ha en umiddelbar effekt på pasientbehandlingen og en stor positiv innvirkning fra et økonomisk synspunkt, siden det vil flytte balansen mellom forebyggende strategier til bruk av spironolakton, en fritt tilgjengelig, rimelig og godt tolerert medisin hos høyrisikopasienter henvist til CABG ± AVR.