Spironolacton en peri-operatieve atriumfibrillatie optreden bij patiënten met hartchirurgie. (ALDOCURE)

Invoering:

Ondanks de vooruitgang in chirurgische en perioperatieve zorg, blijven postoperatieve complicaties na hartchirurgie frequent, wat leidt tot een aanzienlijke toename van mortaliteit, morbiditeit en kosten. Postoperatief vertoont 30% van de patiënten die een coronaire bypassoperatie (CABG) hebben ondergaan boezemfibrilleren (AF). De aanwezigheid van POAF wordt in verband gebracht met een grotere cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit op korte en lange termijn (overlijden, beroerte, hartfalen, myocardinfarct) en ligt aan de basis van een significante toename van het aantal ziekenhuisopnames.

De mechanismen die ten grondslag liggen aan POAF zijn multifactorieel en complex, maar vereisen op zijn minst de aanwezigheid van een aritmogeen substraat, cardiale fibrose en elektrische remodellering. Aldosteron is in deze context een sleutelcomponent. Het verband tussen aldosteron, cardiale fibrose en nadelige elektrische remodellering is nu zeer goed ingeburgerd en een significant verband tussen plasma-aldosteronspiegels, MRA en AF-incidentie is nu goed ingeburgerd.

In een voorbereidende studie hebben de onderzoekers de relatie vastgesteld tussen preoperatieve plasma-aldosteronspiegels en het optreden van postoperatief AF bij patiënten die werden geadresseerd voor CABG zonder dat er sprake was van systolisch hartfalen of mitralisklepchirurgie (NCT 02814903). De onderzoekers hebben dus aangetoond dat plasma-aldosteronspiegels sterk voorspellend waren voor het optreden van postoperatief AF. Deze resultaten maakten het mogelijk om een ​​risicoscore vast te stellen genaamd "Aldoscore" (inclusief de leeftijd van de patiënt en het aldosterongehalte) om patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van postoperatief AF op te sporen. De onderzoekers hebben deze score ook gevalideerd in een onafhankelijke en externe Japanse populatie, afkomstig van de NU-HIT-studie.

Onderzoekers stellen voor om een ​​gerandomiseerde, multicenter, dubbelblinde versus placebo-studie uit te voeren om de werkzaamheid te evalueren van spironolacton toegediend 14 dagen vóór hartchirurgie en voortgezet gedurende 30 dagen na de operatie, op POAF-incidentie bij patiënten verwezen voor CABG zonder hartfalen of mitralisklep operatie verbonden.

Materialen en methodes:

De ALDOCURE-studie zal een multicenter, baanbrekende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie zijn van de MRA, spironolacton, bij 1500 volwassenen die zijn doorverwezen voor electieve CABG-chirurgie ± AVR zonder hartfalen.

In elk centrum zullen alle patiënten die zijn doorverwezen voor CABG ± AVR systematisch worden overwogen voor opname. Na beoordeling van in- en uitsluitingscriteria en na verzameling van de schriftelijke toestemming van de patiënt, zullen de 1500 patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om ofwel 25 mg oraal spironolacton eenmaal daags te krijgen ofwel placebo bovenop de standaardtherapie, gestart 14 ± 4 dagen vóór hartchirurgie en voortgezet gedurende 30 dagen na de operatie. Alle proefpersonen moeten worden behandeld met de meest aangepaste therapie op basis van internationale richtlijnen. Dergelijke behandelingen kunnen indien nodig ook worden aangepast door de plaatselijke arts. Onderzoekers en patiënten zullen op de hoogte zijn van de toewijzing van onderzoeksgroepen. De randomisatie vindt plaats via een e-CRF-randomisatiesysteem en wordt gestratificeerd per centrum met behulp van willekeurige reeksen blokgroottes om de grootte van de behandelingsgroepen vergelijkbaar te houden. Alle gerandomiseerde proefpersonen zullen worden gevolgd, zelfs als het studiegeneesmiddel eerder dan gepland wordt stopgezet, behalve in het geval dat de proefpersoon weigert verder deel te nemen aan het onderzoek.

De duur van het onderzoek is 3 jaar, met 1 maand follow-up en een totale deelnameduur voor de patiënt van 44 ± 4 dagen. Vervolgonderzoeksbezoeken zijn samengevat in stroomschema 1. Patiënten beginnen met de behandeling (spironolacton of placebo) bij V0 en gaan door tot V3.

De primaire en secundaire eindpunten zijn te vinden in de speciale secties. De onderzoekspopulatie omvat degenen die voldoen aan de inclusiecriteria (zie de speciale secties).

Uitsluitingscriteria zijn te vinden in de speciale secties. Er zal een elektrocardiogram (ECG) worden gemaakt bij baseline en bij elk vervolgbezoek en er zal een continue ECG-bewaking (op de ICU of door Holter-ECG in de stepdown-eenheid) worden uitgevoerd gedurende de eerste 5 dagen na de operatie om AF te detecteren . Bloedmonsters zullen worden verzameld bij baseline, vóór randomisatie, bij de geplande preoperatieve beoordeling, om het aldosterongehalte te meten, toegevoegd aan andere klassieke onderzoeken. Het bloedmonster wordt vervolgens opgeslagen in de CRB van de Universiteit van Caen voor later gebruik in ondersteunende studies. Alle klinische eindpunten zullen geblindeerd worden beoordeeld door een commissie voor klinische evenementen. De dosis van 25 mg spironolacton werd opgeroepen om de risico's en bijwerkingen van dit medicijn te verminderen en volgens eerdere klinische onderzoeken met dit medicijn in een cardiovasculaire context. De DSMB zal minstens twee keer bijeenkomen (voor de tussentijdse analyses na de eerste 460 en 918 opnames) om de voortdurende wetenschappelijke validiteit en verdienste van de studie te waarborgen, maar kan ook op elk moment worden bijeengeroepen in geval van een veiligheidsgebeurtenis voorkomen. De DSMB-voorzitter wordt op de hoogte gebracht van gebeurtenissen die waarschijnlijk of zeker verband houden met het onderzoeksgeneesmiddel en die zich voordoen vanaf randomisatie en tot het einde van de studie. Op het moment van de melding zal hij/zij bepalen of een extra DSMB-vergadering nodig is. De studie zal worden uitgevoerd volgens de bepalingen van de Verklaring van Helsinki, de International Conference on Harmonization (ICH) Guidelines for Good Clinical Practice (GCP) en de toepasselijke nationale en lokale regelgeving.

Perspectieven:

ALDOCURE zal het cardiovasculaire voordeel beoordelen van een goedkope aldosteronreceptorblokker bovenop de standaardtherapie bij patiënten die een CABG-operatie ondergaan ± AVR zonder hartfalen op het risico op het ontwikkelen van POAF, een kwestie die nooit is beoordeeld. De voorlopige resultaten verkregen door de onderzoekers maken het mogelijk om een ​​sterk motief te hebben om deze interventionele studie uit te voeren.

Onderzoekers zijn van mening dat deze grote baanbrekende studie, in het geval van een vermindering van de POAF-incidentie door spironolacton, een onmiddellijk effect zal hebben op de patiëntenzorg en een grote positieve impact zal hebben vanuit economisch oogpunt, aangezien het de balans van preventieve strategieën zal verschuiven naar de gebruik van spironolacton, een vrij verkrijgbare, goedkope en goed verdragen medicatie bij hoogrisicopatiënten die zijn doorverwezen voor CABG ± AVR.