Spironolakton och perioperativt förmaksflimmer hos hjärtkirurgiska patienter. (ALDOCURE)

Introduktion:

Trots framsteg inom kirurgisk och perioperativ vård är postoperativa komplikationer efter hjärtkirurgi fortfarande frekventa, vilket leder till avsevärda ökningar av mortalitet, sjuklighet och kostnader. Postoperativt uppvisar 30 % av patienterna som genomgått kranskärlsbypassgraft (CABG) förmaksflimmer (AF). Förekomsten av POAF är associerad med en större kort- och långvarig kardiovaskulär sjuklighet och mortalitet (död, stroke, hjärtsvikt, hjärtinfarkt) och är orsaken till en signifikant ökning av sjukhusvistelsen.

Mekanismerna bakom POAF är multifaktoriella och komplexa men kräver åtminstone närvaron av ett arytmogent substrat, hjärtfibros och elektrisk ombyggnad. Aldosteron är en nyckelkomponent i detta sammanhang. Kopplingen mellan aldosteron, hjärtfibros och negativ elektrisk ombyggnad är nu mycket väl etablerad och ett signifikant samband mellan plasmaaldosteronnivåer, MRA och AF-incidens är nu väl etablerad.

I en preliminär studie fastställde forskarna sambandet mellan preoperativa plasmaaldosteronnivåer och postoperativ AF-förekomst hos patienter som adresserats för CABG utan systolisk hjärtsvikt eller mitralisklaffkirurgi (NCT 02814903). Utredarna har således visat att plasmaaldosteronnivåer var starkt förutsägande för postoperativ AF-förekomst. Dessa resultat gjorde det möjligt att fastställa en riskpoäng som kallas "Aldoscore" (inklusive patientens ålder och aldosteronnivån) för att upptäcka patienter med hög risk att utveckla postoperativ AF. Utredarna validerade också denna poäng i en oberoende och extern japansk befolkning som utfärdats från NU-HIT-försöket.

Utredarna föreslår att utföra en randomiserad, multicenter, dubbelblind versus placebostudie för att utvärdera effekten av spironolakton administrerat 14 dagar före hjärtoperation och fortsatte under 30 dagar efter operation, på POAF-incidens hos patienter som remitterats för CABG utan någon hjärtsvikt eller mitralklaff kirurgi associerad.

Material och metoder:

ALDOCURE-studien kommer att vara en multicenter, landmärke, randomiserad, dubbelblind placebokontrollerad studie av MRA, spironolakton, på 1500 vuxna remitterade till elektiv CABG-kirurgi på pump ± AVR utan hjärtsvikt.

I varje center kommer alla patienter som remitteras för CABG ± AVR systematiskt att övervägas för inkludering. Efter bedömning av inklusions- och uteslutningskriterier och efter insamling av patientens skriftliga samtycke, kommer de 1500 patienterna att randomiseras i förhållandet 1:1 för att antingen få 25 mg oralt spironolakton en gång dagligen eller placebo utöver standardbehandlingen, påbörjad 14 ± 4 dagar före hjärtkirurgi och fortsatte under 30 dagar efter operationen. Alla ämnen ska behandlas med den mest anpassade terapin baserad på internationella riktlinjer. Sådana behandlingar kan även justeras av den lokala läkaren om det behövs. Utredare och patienter kommer att vara medvetna om tilldelningen av studiegrupper. Randomiseringen kommer att göras via ett e-CRF randomiseringssystem och kommer att stratifieras av centrum med hjälp av slumpmässiga sekvenser av blockstorlekar för att hålla behandlingsgruppens storlek lika. Alla randomiserade försökspersoner kommer att följas även om studieläkemedlet avbryts i förväg, förutom i de fall att försökspersonen vägrar att delta i studien.

Försökslängden är 3 år, med 1 månads uppföljning och en total varaktighet för patienten på 44 ± 4 dagar. Uppföljande studiebesök sammanfattas i flödesschema 1. Patienterna kommer att påbörja behandlingen (spironolakton eller placebo) vid V0 och fortsätta till V3.

De primära och sekundära ändpunkterna finns i de särskilda avsnitten. Studiepopulationen kommer att inkludera de som uppfyller inklusionskriterierna (se i de särskilda avsnitten).

Uteslutningskriterier finns i de särskilda avsnitten. Ett elektrokardiogram (EKG) kommer att utföras vid baslinjen och vid varje uppföljningsbesök och en kontinuerlig EKG-övervakning (på ICU eller med Holter-EKG i nedtrappningsenheten) kommer att utföras under de första 5 dagarna efter operationen för att upptäcka AF . Blodprov kommer att samlas in vid baslinjen, före randomisering, vid den planerade preoperativa bedömningen, för att mäta aldosteronnivån som lagts till andra klassiska undersökningar. Blodprov kommer sedan att lagras i Caen University CRB för senare användning i kompletterande studier. Alla kliniska effektmått kommer att bedömas av en kommitté för kliniska händelser på ett förblindat sätt. 25 mg-dosen av spironolakton framkallades för att minska riskerna och biverkningarna förknippade med detta läkemedel och enligt tidigare kliniska prövningar med detta läkemedel i ett kardiovaskulärt sammanhang. DSMB kommer att träffas minst två gånger (för de mellanliggande analyserna efter de första 460 och 918 inkluderingarna) för att säkerställa den fortsatta vetenskapliga giltigheten och förtjänsten av studien, men den kommer också att kunna sammankallas när som helst i händelse av en säkerhetshändelse förekomst. DSMB-ordföranden kommer att meddelas om alla händelser som anses sannolika eller definitivt relaterade till studieläkemedlet som inträffar från randomisering och fram till slutet av studien. Vid tidpunkten för meddelandet avgör han/hon om ett ytterligare DSMB-möte krävs. Studien kommer att genomföras i enlighet med bestämmelserna i Helsingforsdeklarationen, International Conference on Harmonization (ICH) Guidelines for Good Clinical Practice (GCP) och tillämpliga nationella och lokala bestämmelser.

Perspektiv:

ALDOCURE kommer att bedöma den kardiovaskulära fördelen med en billig aldosteronreceptorblockerare utöver standardterapi hos patienter som genomgår CABG-kirurgi ± AVR utan hjärtsvikt på risken att utveckla POAF, ett problem som aldrig har bedömts. De preliminära resultaten som erhållits av utredarna gör det möjligt att ha en stark rationell att utföra denna interventionsstudie.

Utredarna tror att denna stora landmärkestudie, i händelse av en minskning av POAF-incidensen av spironolakton, kommer att ha en omedelbar effekt på patientvården och en stor positiv inverkan ur ekonomisk synvinkel, eftersom den kommer att flytta balansen mellan förebyggande strategier till användning av spironolakton, ett fritt tillgängligt, billigt och väl tolererat läkemedel hos högriskpatienter som remitteras till CABG ± AVR.