Spironolakton i występowanie migotania przedsionków w okresie okołooperacyjnym u pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym. (ALDOCURE)

Wstęp:

Pomimo postępów w opiece chirurgicznej i okołooperacyjnej powikłania pooperacyjne po operacjach kardiochirurgicznych pozostają częste, co prowadzi do znacznego wzrostu śmiertelności, chorobowości i kosztów. Po operacji migotanie przedsionków (AF) występuje u 30% pacjentów poddanych zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG). Obecność POAF wiąże się z większą krótko- i długoterminową chorobowością i śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych (zgon, udar mózgu, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego) i jest przyczyną znacznego wydłużenia hospitalizacji.

Mechanizmy leżące u podstaw POAF są wieloczynnikowe i złożone, ale wymagają co najmniej obecności substratu arytmogennego, zwłóknienia mięśnia sercowego i przebudowy elektrycznej. Aldosteron jest kluczowym składnikiem w tym kontekście. Związek między aldosteronem, zwłóknieniem mięśnia sercowego i niekorzystną przebudową elektryczną jest obecnie dobrze znany, a istotny związek między stężeniem aldosteronu w osoczu, występowaniem MRA i AF jest obecnie dobrze ustalony.

We wstępnym badaniu badacze ustalili związek między stężeniem aldosteronu w osoczu przed operacją a występowaniem AF po operacji u pacjentów kierowanych do CABG bez skurczowej niewydolności serca lub operacji zastawki mitralnej (NCT 02814903). Badacze wykazali zatem, że stężenie aldosteronu w osoczu było silnym predyktorem wystąpienia pooperacyjnego AF. Wyniki te pozwoliły ustalić punktację ryzyka zwaną „Aldoscore” (uwzględniając wiek pacjenta i poziom aldosteronu) w celu wykrycia pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju pooperacyjnego AF. Badacze potwierdzili również ten wynik w niezależnej i zewnętrznej populacji japońskiej, pochodzącej z badania NU-HIT.

Badacze proponują przeprowadzenie randomizowanego, wieloośrodkowego badania z podwójnie ślepą próbą w porównaniu z placebo w celu oceny skuteczności spironolaktonu podawanego 14 dni przed operacją serca i kontynuowanego przez 30 dni po operacji na występowanie POAF u pacjentów kierowanych na CABG bez niewydolności serca i zastawki mitralnej związane z operacją.

Materiały i metody:

Badanie ALDOCURE będzie wieloośrodkowym, przełomowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem MRA, spironolaktonu, u 1500 osób dorosłych skierowanych na planową operację CABG z użyciem pompy ± AVR bez niewydolności serca.

W każdym ośrodku wszyscy pacjenci skierowani na CABG ± AVR będą systematycznie rozważani do włączenia. Po dokonaniu oceny kryteriów włączenia i wyłączenia oraz po uzyskaniu pisemnej zgody pacjenta, 1500 pacjentów zostanie losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grup otrzymujących spironolakton doustnie w dawce 25 mg raz dziennie lub placebo jako dodatek do standardowej terapii, rozpoczętej 14 ± 4 dni przed operacją kardiochirurgiczną i kontynuowano przez 30 dni po operacji. Wszyscy pacjenci mają być leczeni przy użyciu najbardziej dostosowanej terapii opartej na międzynarodowych wytycznych. W razie potrzeby takie zabiegi mogą być również dostosowywane przez lokalnego lekarza. Badacze i pacjenci będą świadomi przydziału do grupy badawczej. Randomizacja zostanie przeprowadzona za pomocą systemu randomizacji e-CRF i zostanie podzielona na warstwy według ośrodka przy użyciu losowych sekwencji wielkości bloków, aby utrzymać podobną wielkość grup terapeutycznych. Wszyscy randomizowani uczestnicy będą obserwowani, nawet jeśli badany lek zostanie przerwany przed terminem, z wyjątkiem przypadku, gdy pacjent odmówi dalszego udziału w badaniu.

Czas trwania badania wynosi 3 lata, z 1 miesiącem obserwacji i całkowitym czasem trwania udziału pacjenta wynoszącym 44 ± 4 dni. Wizyty kontrolne podsumowano na schemacie blokowym 1. Pacjenci rozpoczną leczenie (spironolakton lub placebo) w V0 i będą kontynuować do V3.

Podstawowe i drugorzędne punkty końcowe można znaleźć w dedykowanych sekcjach. Badana populacja będzie obejmowała osoby, które spełniają kryteria włączenia (patrz odpowiednie sekcje).

Kryteria wykluczenia można znaleźć w odpowiednich sekcjach. Elektrokardiogram (EKG) zostanie wykonany na początku badania i podczas każdej wizyty kontrolnej, a ciągłe monitorowanie EKG (na OIOM-ie lub za pomocą Holtera-EKG na oddziale redukcyjnym) będzie wykonywane przez pierwsze 5 dni po operacji w celu wykrycia AF . Próbki krwi będą pobierane wyjściowo, przed randomizacją, podczas planowanej oceny przedoperacyjnej, w celu oznaczenia poziomu aldosteronu dodanego do innych badań klasycznych. Próbka krwi będzie następnie przechowywana w Caen University CRB do późniejszego wykorzystania w badaniach pomocniczych. Wszystkie kliniczne punkty końcowe będą oceniane przez komisję ds. zdarzeń klinicznych w sposób zaślepiony. Dawka 25 mg spironolaktonu została wywołana w celu zmniejszenia ryzyka i działań niepożądanych związanych z tym lekiem i zgodnie z wcześniejszym badaniem klinicznym z zastosowaniem tego leku w kontekście sercowo-naczyniowym. DSMB będzie spotykać się co najmniej dwa razy (w celu analiz pośrednich po pierwszych 460 i 918 inkluzjach), aby zapewnić ciągłość naukową i merytoryczną badania, ale będzie również mogła zostać zwołana w dowolnym momencie w przypadku jakiegokolwiek zdarzenia związanego z bezpieczeństwem występowanie. Przewodniczący DSMB zostanie powiadomiony o wszelkich zdarzeniach uznanych za prawdopodobne lub zdecydowanie związane z badanym lekiem, które miały miejsce od momentu randomizacji do zakończenia badania. W momencie powiadomienia określi, czy wymagane jest dodatkowe spotkanie DSMB. Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z postanowieniami Deklaracji Helsińskiej, Wytycznymi Międzynarodowej Konferencji w sprawie Harmonizacji (ICH) dotyczącymi Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP) oraz obowiązującymi przepisami krajowymi i lokalnymi.

Perspektywy:

ALDOCURE oceni korzyści sercowo-naczyniowe taniego blokera receptora aldosteronu jako dodatek do standardowej terapii u pacjentów poddawanych zabiegowi CABG ± AVR bez niewydolności serca w odniesieniu do ryzyka wystąpienia POAF, co nigdy nie zostało ocenione. Uzyskane przez badaczy wstępne wyniki pozwalają mieć silne przesłanki do wykonania tego interwencyjnego badania.

Badacze uważają, że to duże, przełomowe badanie, w przypadku zmniejszenia częstości występowania POAF przez spironolakton, będzie miało natychmiastowy wpływ na opiekę nad pacjentami i duży pozytywny wpływ z ekonomicznego punktu widzenia, ponieważ przesunie równowagę strategii zapobiegawczych na stosowanie spironolaktonu, ogólnodostępnego, taniego i dobrze tolerowanego leku u pacjentów wysokiego ryzyka kierowanych na CABG ± AVR.