Spironolacton og perioperativ atrieflimren hos hjertekirurgiske patienter. (ALDOCURE)

Introduktion:

På trods af fremskridt inden for kirurgisk og perioperativ behandling forbliver postoperative komplikationer efter hjertekirurgi hyppige, hvilket fører til betydelige stigninger i dødelighed, sygelighed og omkostninger. Postoperativt viser 30 % af patienterne, der har gennemgået en koronararterie-bypassgraft (CABG), atrieflimren (AF). Tilstedeværelsen af ​​POAF er forbundet med en større kort- og langsigtet kardiovaskulær morbiditet og dødelighed (død, slagtilfælde, hjertesvigt, myokardieinfarkt) og er årsagen til en signifikant stigning i indlæggelsesophold.

Mekanismerne bag POAF er multifaktorielle og komplekse, men kræver i det mindste tilstedeværelsen af ​​et arytmogent substrat, hjertefibrose og elektrisk ombygning. Aldosteron er en nøglekomponent i denne sammenhæng. Forbindelsen mellem aldosteron, hjertefibrose og uønsket elektrisk ombygning er nu meget veletableret, og en signifikant sammenhæng mellem plasmaaldosteronniveauer, MRA- og AF-forekomst er nu veletableret.

I en foreløbig undersøgelse fastslog efterforskerne sammenhængen mellem præoperative plasmaaldosteronniveauer og postoperativ AF-forekomst hos patienter adresseret til CABG uden systolisk hjertesvigt eller mitralklapkirurgi forbundet (NCT 02814903). Forskerne har således påvist, at plasmaaldosteronniveauer var stærkt prædiktive for postoperativ AF-forekomst. Disse resultater gjorde det muligt at etablere en risikoscore kaldet "Aldoscore" (inklusive patientens alder og aldosteronniveauet) for at opdage patienter med høj risiko for at udvikle postoperativ AF. Efterforskerne validerede også denne score i en uafhængig og ekstern japansk befolkning udstedt fra NU-HIT-forsøget.

Efterforskere foreslår at udføre et randomiseret, multicenter, dobbeltblindt versus placebo-studie for at evaluere effektiviteten af ​​spironolacton administreret 14 dage før hjertekirurgi og fortsatte i 30 dage efter operationen, på POAF-incidens hos patienter henvist til CABG uden hjertesvigt eller mitralklap. kirurgi forbundet.

Materialer og metoder:

ALDOCURE-studiet vil være et multicenter, skelsættende, randomiseret, dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg med MRA, spironolacton, med 1500 voksne henvist til elektiv CABG-kirurgi ± AVR uden hjertesvigt.

I hvert center vil alle patienter, der henvises til CABG ± AVR, systematisk blive overvejet til inklusion. Efter vurdering af inklusions- og eksklusionskriterier og efter indsamling af patientens skriftlige samtykke vil de 1500 patienter blive randomiseret i et 1:1-forhold til enten at modtage 25 mg oral spironolacton én gang dagligt eller placebo oven i standardbehandlingen, påbegyndt 14 ± 4 dage før hjertekirurgi og fortsatte i 30 dage efter operationen. Alle forsøgspersoner skal behandles med den mest tilpassede terapi baseret på internationale retningslinjer. Sådanne behandlinger kan også justeres af den lokale læge, hvis det er nødvendigt. Efterforskere og patienter vil være opmærksomme på tildeling af undersøgelsesgrupper. Randomiseringen vil blive foretaget via et e-CRF randomiseringssystem og vil blive stratificeret af center ved hjælp af tilfældige sekvenser af blokstørrelser for at holde behandlingsgruppestørrelserne ens. Alle randomiserede forsøgspersoner vil blive fulgt, selvom forsøgslægemidlet seponeres før tidsplanen, undtagen i tilfælde af, at forsøgspersonen nægter at deltage yderligere i undersøgelsen.

Forsøgsvarigheden er 3 år med 1 måneds opfølgning og en samlet varighedsdeltagelse for patienten på 44 ± 4 dage. Opfølgende undersøgelsesbesøg er opsummeret i flowdiagram 1. Patienterne vil begynde behandlingen (spironolacton eller placebo) ved V0 og fortsætte indtil V3.

De primære og sekundære endepunkter kan findes i de dedikerede sektioner. Undersøgelsespopulationen vil omfatte dem, der opfylder inklusionskriterierne (se i de dedikerede afsnit).

Eksklusionskriterier kan findes i de dedikerede sektioner. Et elektrokardiogram (EKG) vil blive udført ved baseline og ved hvert opfølgningsbesøg, og en kontinuerlig EKG-monitorering (på ICU eller ved Holter-EKG i stepdown-enhedsopholdet) vil blive udført i løbet af de første 5 dage efter operationen for at påvise AF . Blodprøver vil blive indsamlet ved baseline, før randomisering, ved den planlagte præoperative vurdering, for at måle aldosteronniveau tilføjet til andre klassiske undersøgelser. Blodprøven vil derefter blive opbevaret i Caen University CRB til senere brug i supplerende undersøgelser. Alle kliniske endepunkter vil blive bedømt af et udvalg for kliniske begivenheder på en blind måde. 25 mg-dosis af spironolacton blev fremkaldt for at reducere risici og bivirkninger forbundet med dette lægemiddel og ifølge tidligere kliniske forsøg med dette lægemiddel i en kardiovaskulær sammenhæng. DSMB vil mødes mindst to gange (til de mellemliggende analyser efter de første 460 og 918 inklusioner) for at sikre den fortsatte videnskabelige validitet og fortjeneste af undersøgelsen, men den vil også kunne indkaldes til enhver tid i tilfælde af enhver sikkerhedshændelse Hændelse. DSMB-lederen vil blive underrettet om alle hændelser, der anses for sandsynlige eller definitivt relateret til undersøgelseslægemidlet, der opstår fra randomisering og indtil afslutningen af ​​undersøgelsen. På tidspunktet for underretningen vil han/hun afgøre, om et yderligere DSMB-møde er påkrævet. Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med bestemmelserne i Helsinki-erklæringen, den internationale konference om harmonisering (ICH) retningslinjer for god klinisk praksis (GCP) og gældende nationale og lokale regler.

Perspektiver:

ALDOCURE vil vurdere de kardiovaskulære fordele ved en billig aldosteronreceptorblokker oven i standardterapi hos patienter, der gennemgår CABG-kirurgi ± AVR uden hjertesvigt på risikoen for at udvikle POAF, et problem, der aldrig er blevet vurderet. De foreløbige resultater opnået af efterforskerne gør det muligt at have en stærk rationel til at udføre denne interventionelle undersøgelse.

Efterforskere mener, at denne store skelsættende undersøgelse, i tilfælde af en reduktion af forekomsten af ​​POAF med spironolacton, vil have en øjeblikkelig effekt på patientbehandlingen og en stor positiv indvirkning fra et økonomisk synspunkt, da det vil flytte balancen mellem forebyggende strategier til brug af spironolacton, en frit tilgængelig, billig og veltolereret medicin til højrisikopatienter henvist til CABG ± AVR.