Spironolaktoni ja perioperatiivinen eteisvärinän esiintyminen sydänleikkauspotilailla. (ALDOCURE)

Esittely:

Huolimatta kirurgisen ja perioperatiivisen hoidon edistymisestä, sydänleikkauksen jälkeiset postoperatiiviset komplikaatiot ovat edelleen yleisiä, mikä lisää merkittävästi kuolleisuutta, sairastuvuutta ja kustannuksia. Leikkauksen jälkeen 30 %:lla potilaista, joille tehtiin sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG), esiintyy eteisvärinää (AF). POAF:n esiintyminen liittyy suurempaan lyhyen ja pitkän aikavälin sydän- ja verisuonisairauksiin ja -kuolleisuuteen (kuolema, aivohalvaus, sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti), ja se on syy sairaalahoitojaksojen merkittävään lisääntymiseen.

POAF:n taustalla olevat mekanismit ovat monitekijäisiä ja monimutkaisia, mutta vaativat ainakin arytmogeenisen substraatin, sydänfibroosin ja sähköisen uudelleenmuodostumisen. Aldosteroni on avainkomponentti tässä yhteydessä. Yhteys aldosteronin, sydänfibroosin ja haitallisen sähköisen uudelleenmuodostumisen välillä on nyt hyvin todettu, ja merkittävä yhteys plasman aldosteronitasojen, MRA:n ja AF:n esiintyvyyden välillä on nyt vakiintunut.

Alustavassa tutkimuksessa tutkijat vahvistivat suhteen preoperatiivisten plasman aldosteronitasojen ja leikkauksen jälkeisen AF:n esiintymisen välillä potilailla, joille osoitettiin CABG ilman systolista sydämen vajaatoimintaa tai mitraaliläpän leikkausta (NCT 02814903). Tutkijat ovat siten osoittaneet, että plasman aldosteronitasot ennakoivat voimakkaasti postoperatiivisen AF:n esiintymistä. Nämä tulokset mahdollistivat "Aldoscore"-nimisen riskipisteen (sisältäen potilaan iän ja aldosteronitason) määrittämisen potilaiden havaitsemiseksi, joilla oli suuri riski kehittää leikkauksen jälkeinen AF. Tutkijat myös validoivat tämän pistemäärän riippumattomassa ja ulkoisessa japanilaisessa populaatiossa, joka annettiin NU-HIT-tutkimuksesta.

Tutkijat ehdottavat, että tehdään satunnaistettu, monikeskus, kaksoissokkoutettu vs. lumelääketutkimus, jossa arvioidaan spironolaktonin tehokkuutta, jota annettiin 14 päivää ennen sydänleikkausta ja jota jatkettiin 30 päivää leikkauksen jälkeen, POAF:n ilmaantuvuuden suhteen potilailla, joille on lähetetty CABG:tä ilman sydämen vajaatoimintaa tai mitraaliläppä. leikkaukseen liittyvää.

Materiaalit ja menetelmät:

ALDOCURE-tutkimus on monikeskus, maamerkki, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu MRA-tutkimus, spironolaktoni, 1 500 aikuisella, jotka on lähetetty pumpulla tehtävään elektiiviseen CABG-leikkaukseen ± AVR ilman sydämen vajaatoimintaa.

Jokaisessa keskuksessa kaikki CABG ± AVR-syötetyt potilaat harkitaan systemaattisesti mukaan ottamista. Kun sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit on arvioitu ja potilaan kirjallinen suostumus on kerätty, 1500 potilasta satunnaistetaan suhteessa 1:1 joko saamaan 25 mg suun kautta otettavaa spironolaktonia kerran päivässä tai lumelääkettä tavanomaisen hoidon lisäksi, joka aloitetaan 14 ± 4 päivän kuluttua. ennen sydänleikkausta ja jatkui 30 päivää leikkauksen jälkeen. Kaikki koehenkilöt tulee hoitaa kansainvälisiin ohjeisiin parhaiten soveltuvalla terapialla. Myös paikallinen lääkäri voi tarvittaessa säätää tällaisia ​​hoitoja. Tutkijat ja potilaat ovat tietoisia tutkimusryhmien jakautumisesta. Satunnaistaminen tehdään e-CRF-satunnaistusjärjestelmän kautta ja ositetaan keskuksen mukaan käyttämällä satunnaisia ​​lohkokokosarjoja, jotta hoitoryhmien koot pysyvät samanlaisina. Kaikkia satunnaistettuja koehenkilöitä seurataan, vaikka tutkimuslääkkeen käyttö lopetettaisiin ennen aikataulua, paitsi siinä tapauksessa, että koehenkilö kieltäytyy osallistumasta tutkimukseen jatkossa.

Tutkimuksen kesto on 3 vuotta, ja se sisältää 1 kuukauden seurantaa ja potilaan osallistumisen kokonaiskesto on 44 ± 4 päivää. Seurantatutkimuskäynnit on koottu vuokaavioon 1. Potilaat aloittavat hoidon (spironolaktoni tai lumelääke) kohdassa V0 ja jatkavat vuoteen 3 saakka.

Ensisijaiset ja toissijaiset päätepisteet löytyvät niille tarkoitetuista osioista. Tutkimuspopulaatio sisältää ne, jotka täyttävät sisällyttämiskriteerit (katso erityisiä osia).

Poissulkemiskriteerit löytyvät erityisistä osioista. Elektrokardiogrammi (EKG) tehdään lähtötilanteessa ja jokaisella seurantakäynnillä, ja jatkuva EKG-seuranta (tehoosastolla tai Holter-EKG:llä astedown-yksikön oleskelun aikana) suoritetaan ensimmäisten 5 päivän aikana leikkauksen jälkeen AF:n havaitsemiseksi. . Verinäytteet otetaan lähtötilanteessa ennen satunnaistamista suunnitellun preoperatiivisen arvioinnin yhteydessä muihin klassisiin tutkimuksiin lisätyn aldosteronitason mittaamiseksi. Verinäyte varastoidaan sitten Caenin yliopiston CRB:hen myöhempää käyttöä varten apututkimuksissa. Kliinisten tapahtumien komitea päättää kaikista kliinisistä päätepisteistä sokkoutetusti. Spironolaktonin 25 mg:n annos otettiin käyttöön vähentämään tähän lääkkeeseen liittyviä riskejä ja sivuvaikutuksia sekä aikaisemman kliinisen tutkimuksen mukaan, jossa tätä lääkettä käytettiin kardiovaskulaarisessa yhteydessä. DSMB kokoontuu vähintään kahdesti (välianalyysien osalta ensimmäisten 460 ja 918 sisällyttämisen jälkeen) varmistaakseen tutkimuksen jatkuvan tieteellisen pätevyyden ja ansioiden, mutta se voidaan myös kutsua koolle milloin tahansa turvallisuustapahtuman sattuessa. esiintyminen. DSMB-johtajalle ilmoitetaan kaikista todennäköisiksi katsotuista tai ehdottomasti tutkimuslääkkeeseen liittyvistä tapahtumista, jotka tapahtuvat satunnaistamisen jälkeen ja tutkimuksen loppuun asti. Ilmoituksen yhteydessä hän päättää, tarvitaanko ylimääräinen DSMB-kokous. Tutkimus tehdään Helsingin julistuksen, kansainvälisen harmonisointikonferenssin (ICH) hyvän kliinisen käytännön ohjeistuksen (GCP) sekä sovellettavien kansallisten ja paikallisten määräysten mukaisesti.

Näkökulmat:

ALDOCURE arvioi edullisen aldosteronireseptorin salpaajan kardiovaskulaariset hyödyt tavallisen hoidon lisäksi potilailla, joille tehdään CABG-leikkaus ± AVR ilman sydämen vajaatoimintaa POAF:n kehittymisriskin perusteella, jota ei ole koskaan arvioitu. Tutkijoiden saamien alustavien tulosten perusteella on vahva rationaalisuus tämän interventiotutkimuksen suorittamiseen.

Tutkijat uskovat, että tällä suurella maamerkkitutkimuksella siinä tapauksessa, että spironolaktoni vähentää POAF:n ilmaantuvuutta, sillä on välitön vaikutus potilaiden hoitoon ja merkittävä myönteinen vaikutus taloudellisesta näkökulmasta, koska se siirtää ehkäisevien strategioiden tasapainon spironolaktonin, joka on vapaasti saatavilla, edullinen ja hyvin siedetty lääke, käyttö korkean riskin potilailla, joihin on lähetetty CABG ± AVR.