ATOP TRIAL: T-DM1 u HER2 pozitivního karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzené HER2-pozitivní onemocnění lokální patologií, definované jako imunohistochemie (IHC) 3+ nebo amplifikace pomocí FISH (poměr HER2/CEP17 ≥2 nebo průměrně ≥6 HER2 kopií genu na jádro) A potvrzené centrálou Přehled patologie (Dr. Deborah Dillon z Brigham and Women's Hospital, Boston, MA) před registrací pacienta k zahájení protokolární terapie. Viz část 3.4. http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/jco.2013.50.9984
• POZNÁMKA: Komponenty DCIS by neměly být započítány při určování stavu HER2.
• Věk ≥60 let v době registrace ke studiu (muži a ženy způsobilí)
• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou rakovinu prsu stadia I-III s následujícími kritérii:
• Pokud je uzel negativní nebo pokud stav uzliny není znám (protože nebyl hodnocen), nádor musí být >5 mm jakéhokoli podtypu hormonálního receptoru (stav ER/PR: pokud je přítomno nějaké barvení ER/PR, jsou definovány ER a PR negativní jako pozitivní v
• Pokud jsou vhodné nádory s pozitivními uzlinami (N1-N3), T1mi, T1a, T1b, T1c, T2 nebo T3 (další podrobnosti o definici onemocnění s negativními uzlinami viz níže) Definice onemocnění s negativními uzlinami (pokud je znám stav uzlin) : Pokud má pacient negativní biopsii sentinelové uzliny a/nebo negativní disekci axily, pak je pacient určen jako negativní uzlina. Axilární uzliny s jednotlivými buňkami nebo nádorovými shluky ≤ 0,2 mm buď pomocí H&E nebo IHC, budou považovány za negativní uzliny. Jakákoli axilární lymfatická uzlina s nádorovými shluky mezi 0,02 a 0,2 cm je považována za mikrometastázu. Pacienti s mikrometastázou jsou způsobilí, i když jejich nádor je
• Stanovení ER/PR se provádí metodami IHC podle standardního protokolu místní instituce.
• Standardní chemoterapie/trastuzumab odmítnutá pacientem NEBO pacientka je lékařem z jakéhokoli důvodu považována za nekandidáta na standardní terapii (tj. pacient a/nebo poskytovatel se rozhodli neuplatňovat standardní režim chemoterapie na bázi trastuzumabu kvůli obavám souvisejícím s toxicitou nebo preferencemi poskytovatele/pacienta).
• U pacientek s bilaterálním nebo multifokálním/multicentrickým karcinomem prsu musí být pro zařazení do studie splněno jedno z následujících kritérií: (1) každý karcinom individuálně splňuje kritéria pro zařazení (pouze JEDEN nádor musí projít centrálním potvrzením na HER2), (2) minimálně jeden nádor splňuje způsobilost (na velikost nádoru/uzliny/podtyp uvedené výše) a další ložiska v ipsilaterálním nebo kontralaterálním prsu jsou také HER2-pozitivní, ale jsou příliš malá pro zařazení (např. pacient je způsobilý, pokud má rakovinu T2N0 a HER2 -pozitivní v jednom prsu, ale kontralaterální prs má rakovinu T1a HER2+, která sama o sobě není způsobilá, (3) existuje alespoň jeden způsobilý nádor > 5 mm, ale existují další malá ložiska onemocnění, která jsou příliš malá na to, aby test na ER/PR/HER2 a cítí se, že jsou součástí stejného nádoru nebo podobného nádoru, NEBO (4) alespoň jeden nádor splňuje způsobilost a ostatní ložiska v ipsilaterálním nebo kontralaterálním prsu jsou HER2-negativní a nesplňují kritéria pro adjuvantní chemoterapii za poskytnutí r diskrétnost (např. pokud má pacientka HER2-pozitivní nádor splňující způsobilost, ale má také druhý, HER2-negativní, malý, uzlina-negativní, ER+, nízký stupeň rakoviny, je stále způsobilá pro zařazení). Avšak ve specifickém případě, že druhý karcinom prsu je ve stadiu III a HER2-negativní, je tato pacientka vyloučena (protože druhý karcinom je vysoce rizikový a pravděpodobně bude vyžadovat léčbu neřízenou HER2).
• Všechny nádory odstraněny buď modifikovanou radikální mastektomií nebo segmentální mastektomií (lumpektomie).

• POZNÁMKA: Řízení axilárních lymfatických uzlin je na ošetřujícím poskytovateli; všechny chirurgické okraje by však měly být bez invazivní rakoviny nebo DCIS (tj. žádný nádor na inkoustu). Místní patolog musí do patologické zprávy doložit negativní okraje resekce. Pokud jsou všechny ostatní okraje čisté, pozitivní zadní (hluboký) okraj je povolen za předpokladu, že chirurg zdokumentuje, že excize byla provedena až k pektorální fascii a že byl odstraněn veškerý nádor. Podobně, pokud jsou všechny ostatní okraje čisté, je povolen pozitivní přední (povrchní; přiléhající kožní) okraj za předpokladu, že chirurg zdokumentuje, že byl odstraněn veškerý nádor.

  -≤90 dní od poslední operace prsu pacientky pro tento karcinom prsu. Poznámka: V případech, kdy k registraci dojde > 90 dní od operace, ale v přijatelném časovém rámci, může být pacient způsobilý k registraci se souhlasem PI, Rachel Freedman MD, MPH.

• Stav výkonu ECOG (PS) 0-2. Viz příloha F.
• Výchozí ejekční frakce ≥ 50 % podle skenu MUGA nebo echokardiogramu provedeného ≤ 60 dní před registrací.

• Následující laboratorní hodnoty získané ≤ 14 dní před registrací:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/mm3
  • Počet krevních destiček ≥100 000/mm3
  • Hemoglobin >9,0 g/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN). Pokud pacient zná Gilbertův syndrom, navrhovaná prahová hodnota pro léčbu je celkový bilirubin ≤ 2,0 x ULN, ale bude ponecháno na uvážení ošetřujícího poskytovatele.
  • AST a ALT ≤ 2,5 x ULN, alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN
  • INR
  • PTT
• Předpokládaná délka života > 5 let podle posouzení poskytovatele
• Ochota použít adekvátní a vhodnou antikoncepci, pokud je to možné
• POZNÁMKA: Tato studie je pro pacientky ve věku 60 let a starší a většina pacientek v této době vstoupí do menopauzy; pacientky by však během této studie neměly otěhotnět, protože T-DM1 může ovlivnit nenarozené dítě. Ženy před menopauzou musí během této studie používat antikoncepci a ženy by během této studie neměly kojit dítě. Každý muž léčený v této studii bude také muset používat antikoncepci, pokud je jeho partnerkou žena před menopauzou. Pacientky by se měly u svého poskytovatele zdravotní péče informovat o tom, jaké metody antikoncepce používat a jak dlouho je používat.
• Negativní těhotenský test v moči nebo séru proveden ≤ 7 dní před registrací, pouze pro ženy ve fertilním věku
• POZNÁMKA: Ve vzácných případech, kdy je žena zapsaná do studia v plodném věku, je před zápisem do studia vyžadován těhotenský test.
• Schopnost poskytnout informovaný písemný souhlas.
• Ochota vrátit se do schvalující instituce ke kontrole po 6 měsících
• Ochota poskytnout vzorky krve pro účely povinného korelativního výzkumu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Důkaz metastatického onemocnění.
• Pacienti nebudou před zařazením vyžadovat základní staging PET nebo CT sken hrudníku, břicha, pánve nebo kostí k vyloučení metastatického onemocnění. Jakékoli stagingové skenování bude objednáno podle uvážení ošetřujícího poskytovatele. Pokud se v jakékoli provedené stagingové studii zjistí metastatické onemocnění, pacienti nebudou způsobilí k zařazení.
• Lokálně pokročilé nádory při diagnóze (T4), včetně nádorů fixovaných na hrudní stěnu, peau d'orange, kožní ulcerace/uzliny nebo klinické zánětlivé změny (difuzní svalnatá kožní indurace s erysipeloidem).
• Pacientky se stadiem III, HER2-negativním karcinomem v kontralaterálním prsu (viz 3.1.6 výše).
• Pozitivní hepatitida B (povrchový antigen a protilátka hepatitidy B) a/nebo hepatitida C (test na protilátky proti hepatitidě C), jak ukazují sérologické testy provedené ≤ 3 měsíce před registrací, pokud jsou jaterní funkční testy mimo normální institucionální rozsah.

POZNÁMKA: Panel pro hepatitidu je vyžadován od všech účastníků jako součást screeningu. Pacienti s pozitivní sérologií hepatitidy B nebo C indikující aktivní infekci bez známého aktivního onemocnění musí splňovat požadavky na způsobilost pro ALT, AST, celkový bilirubin, INR, PTT a alkalickou fosfatázu alespoň ve dvou po sobě jdoucích příležitostech s odstupem alespoň 1 týdne. Pacienti s laboratorním průkazem očkování proti hepatitidě B (např. pozitivní protilátky) jsou způsobilí.

• Aktivní onemocnění jater, například v důsledku autoimunitní poruchy jater, nebo sklerotizující cholangitida.

• Významná aktivní kardiopulmonální dysfunkce (tj. nekontrolované srdeční problémy), jak je indikováno MUGA nebo echokardiogramem provedeným ≤ 60 dní před registrací a/nebo přítomností kteréhokoli z následujících:

  • Anamnéza NCI CTCAE (Verze 4.0) Stupeň ≥ 3 symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF) nebo kritéria NYHA Třída ≥ II
  • Angina pectoris vyžadující antianginózní léčbu, závažná srdeční arytmie nekontrolovaná adekvátní medikací, závažná porucha vedení nebo klinicky významné onemocnění chlopní
  • Vysoce rizikové nekontrolované arytmie (tj. síňová tachykardie se srdeční frekvencí > 100/min v klidu, významná ventrikulární arytmie [komorová tachykardie] nebo atrioventrikulární [AV] blok vyššího stupně [AV blok druhého stupně Typ 2 [Mobitz 2 ] nebo AV-blok třetího stupně]); pokud je pacient adekvátně a bezpečně léčen, může být způsobilý.
  • Významné příznaky (stupeň ≥ 2) související s dysfunkcí levé komory, srdeční arytmií nebo srdeční ischemií
  • Infarkt myokardu do 12 měsíců před registrací
  • Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak > 180 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg)
  • Průkaz transmurálního infarktu na EKG
  • Požadavek na kyslíkovou terapii
• Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího učinila pacienta nevhodným pro vstup do této studie nebo významně narušovala řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• V současné době dostává jakoukoli jinou zkoumanou látku, která by byla považována za léčbu primárního novotvaru.
• Souběžná druhá malignita nebo minulá malignita s >30% odhadovaným rizikem relapsu v příštích 5 letech. VÝJIMKY: Nemelanotická rakovina kůže nebo karcinom děložního čípku in-situ navíc k doutnajícím premaligním nebo maligním stavům s minimální obavou o klinickou progresi během léčby, jako je MGUS nebo CLL, na základě posouzení ošetřujícího lékaře. -POZNÁMKA: Pokud je v anamnéze nebo v minulosti malignita, pacient nesmí dostávat aktivní léčbu tohoto zhoubného nádoru.
• Jakákoli předchozí léčba T-DM1 nebo jakákoli léčba trastuzumabem.

• Jakákoli neoadjuvantní chemoterapie pro tuto rakovinu prsu.

  ->90 dní léčby tamoxifenem nebo jinou hormonální terapií pro adjuvantní léčbu této malignity

• POZNÁMKA: Pokud pacient obdržel

• Anamnéza expozice kdykoli následujícím kumulativním dávkám antracyklinů:

  • Doxorubicin nebo lipozomální doxorubicin >500 mg/m2.
  • Epirubicin > 900 mg/m2.
  • Mitoxantron >120 mg/m2.
  • Jiný antracyklin nebo více než jeden antracyklin použitý v kumulativní dávce přesahující ekvivalent doxorubicinu 500 mg/m2.
• Anamnéza intolerance (včetně reakcí na infuzi 3. nebo 4. stupně) na myší proteiny.
• Historie předchozího invazivního karcinomu prsu ≤ 5 let.
• POZNÁMKA: Historie DCIS, LCIS je povolena.