ENSAYO ATOP: T-DM1 en cáncer de mama HER2 positivo

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener enfermedad HER2 positiva confirmada histológica o citológicamente por patología local, definida como inmunohistoquímica (IHC) 3+ o amplificación por FISH (proporción HER2/CEP17 ≥2 o un promedio de ≥6 copias del gen HER2 por núcleo) Y confirmada por Central Revisión de patología (Dr. Deborah Dillon en Brigham and Women's Hospital, Boston, MA) antes de que el paciente fuera registrado para comenzar la terapia de protocolo. Consulte la sección 3.4. http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/jco.2013.50.9984
• NOTA: Los componentes del DCIS no deben contarse en la determinación del estado de HER2.
• Edad ≥60 años en el momento del registro del estudio (hombres y mujeres elegibles)
• Los participantes deben tener cáncer de mama en estadio I-III confirmado histológica o citológicamente y cumplir con los siguientes criterios:
• Si el ganglio es negativo o si se desconoce el estado del ganglio (porque no se evaluó), el tumor debe tener > 5 mm de cualquier subtipo de receptor hormonal (documentar el estado de ER/PR: si hay alguna tinción de ER/PR, se definen como ER y PR negativos) como positivo en
• Si los tumores con ganglios positivos (N1-N3), T1mi, T1a, T1b, T1c, T2 o T3 son elegibles (consulte a continuación para obtener más detalles sobre la definición de enfermedad con ganglios negativos) Definición de enfermedad con ganglios negativos (cuando se conoce el estado de los ganglios) : si el paciente ha tenido una biopsia de ganglio centinela negativa y/o una disección axilar negativa, entonces se determina que el paciente tiene ganglio negativo. Los ganglios axilares con células individuales o grupos tumorales ≤ 0,2 mm por H&E o IHQ se considerarán como ganglios negativos. Cualquier ganglio linfático axilar con cúmulos tumorales entre 0,02 y 0,2 cm se considera una micrometástasis. Los pacientes con una micrometástasis son elegibles incluso si su tumor es
• Ensayos de determinación de ER/PR realizados por métodos IHC de acuerdo con el protocolo estándar de la institución local.
• Quimioterapia estándar/trastuzumab rechazado por el paciente O el médico considera que el paciente, por cualquier motivo, no es candidato para la terapia estándar (es decir, el paciente y/o el proveedor eligen no seguir el régimen estándar de quimioterapia basado en trastuzumab debido a preocupaciones relacionadas con la toxicidad o la preferencia del proveedor/paciente).
• Para pacientes con cáncer de mama bilateral o multifocal/multicéntrico, se debe cumplir uno de los siguientes criterios para inscribirse: (1) cada cáncer cumple individualmente los criterios de inscripción (solo UN tumor debe someterse a confirmación central para HER2), (2) al menos un tumor cumple con la elegibilidad (por tamaño de tumor/ganglios/subtipo descrito anteriormente) y los otros focos en el seno ipsilateral o contralateral también son HER2 positivos pero son demasiado pequeños para la inscripción (p. ej., un paciente es elegible si un cáncer es T2N0 y HER2 -positivo en un seno, pero el seno contralateral tiene un cáncer T1a HER2+ que no es elegible por sí solo, (3) hay al menos un tumor calificado de >5 mm pero hay otros focos pequeños de enfermedad que son demasiado pequeños para prueba para ER/PR/HER2 y se considera que son parte del mismo tumor o tumor similar, O (4) al menos un tumor cumple con los requisitos y los otros focos en el seno ipsilateral o contralateral son HER2 negativos y no cumplen criterios para la quimioterapia adyuvante por proveedor r discrecionalidad (p. ej. si una paciente tiene un tumor HER2 positivo que cumple con los requisitos pero también tiene un segundo cáncer presente de bajo grado, HER2 negativo, pequeño, con ganglios negativos, ER+, todavía es elegible para la inscripción). Sin embargo, en el caso específico de que un segundo cáncer de mama esté en etapa III y sea HER2 negativo, se excluye a esa paciente (porque el segundo cáncer es de alto riesgo y probablemente requerirá una terapia no dirigida a HER2).
• Todo el tumor extirpado mediante una mastectomía radical modificada o una mastectomía segmentaria (tumorectomía).

• NOTA: El manejo de los ganglios linfáticos axilares depende del proveedor tratante; sin embargo, todos los márgenes quirúrgicos deben estar libres de cáncer invasivo o CDIS (es decir, sin tumor en la tinta). El patólogo local debe documentar los márgenes negativos de resección en el informe de patología. Si todos los demás márgenes están limpios, se permite un margen posterior positivo (profundo), siempre que el cirujano documente que la escisión se realizó hasta la fascia pectoral y que se eliminó todo el tumor. Del mismo modo, si todos los demás márgenes están limpios, se permite un margen anterior positivo (superficial; piel colindante) siempre que el cirujano documente que se ha extirpado todo el tumor.

  -≤90 días desde la cirugía de mama más reciente de la paciente para este cáncer de mama. Nota: En los casos en que el registro se realizará > 90 días desde la cirugía pero dentro de un marco de tiempo aceptable, el paciente puede ser elegible para la inscripción con la aprobación de la PI, Rachel Freedman MD, MPH.

• Estado funcional ECOG (PS) 0-2. Consulte el Apéndice F.
• Fracción de eyección inicial ≥50 % mediante exploración MUGA o ecocardiograma realizado ≤60 días antes del registro.

• Los siguientes valores de laboratorio obtenidos ≤14 días antes del registro:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/mm3
  • Recuento de plaquetas ≥100.000/mm3
  • Hemoglobina >9,0 g/dL
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN). Si el paciente ha conocido el síndrome de Gilbert, el umbral sugerido para el tratamiento es una bilirrubina total ≤2.0 x LSN, pero se dejará a criterio del proveedor tratante.
  • AST y ALT ≤2,5 x ULN, fosfatasa alcalina ≤2,5 x ULN
  • EUR
  • PTT
• Esperanza de vida > 5 años según la evaluación del proveedor
• Dispuesto a emplear métodos anticonceptivos adecuados y apropiados, si corresponde
• NOTA: Este estudio es para pacientes de 60 años o más, y la mayoría de las pacientes habrán entrado en la menopausia en ese momento; sin embargo, las pacientes no deben quedar embarazadas durante este estudio porque la T-DM1 puede afectar al feto. Las mujeres premenopáusicas deben usar métodos anticonceptivos mientras participan en este estudio y las mujeres no deben amamantar a un bebé mientras participan en este estudio. Cualquier hombre tratado en este estudio también necesitará usar métodos anticonceptivos si su pareja es una mujer premenopáusica. Los pacientes deben consultar con su proveedor de atención médica sobre qué tipo de métodos anticonceptivos usar y por cuánto tiempo usarlos.
• Prueba de embarazo negativa en orina o suero realizada ≤7 días antes del registro, solo para mujeres en edad fértil
• NOTA: En el raro caso de que una mujer que se inscriba en el estudio esté en edad fértil, se requiere una prueba de embarazo antes de la inscripción en el estudio.
• Capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito.
• Dispuesto a regresar a la institución de consentimiento para el seguimiento a los 6 meses
• Dispuesto a proporcionar muestras de sangre para fines de investigación correlativa obligatoria.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Evidencia de enfermedad metastásica.
• Los pacientes no necesitarán PET o CT de estadificación inicial para el tórax, el abdomen, la pelvis o la gammagrafía ósea para descartar la enfermedad metastásica antes de la inscripción. Las exploraciones de estadificación se solicitarán a discreción del proveedor tratante. Si se encuentra enfermedad metastásica en cualquier estudio de estadificación realizado, los pacientes no serán elegibles para la inscripción.
• Tumores localmente avanzados en el momento del diagnóstico (T4), incluidos los tumores fijos a la pared torácica, la piel de naranja, las ulceraciones/nódulos de la piel o los cambios inflamatorios clínicos (induración cutánea musculosa difusa con erisipeloide).
• Pacientes con cáncer en estadio III, HER2 negativo en la mama contralateral (ver 3.1.6 arriba).
• Hepatitis B positiva (antígeno de superficie y anticuerpo de la hepatitis B) y/o Hepatitis C (prueba de anticuerpos de la hepatitis C) según lo indicado por serologías realizadas ≤3 meses antes del registro si las pruebas de función hepática están fuera del rango institucional normal.

NOTA: Se requiere un panel de hepatitis de todos los participantes como parte de la evaluación. Los pacientes con serologías positivas de Hepatitis B o C que indiquen infección activa sin enfermedad activa conocida deben cumplir con los requisitos de elegibilidad para ALT, AST, bilirrubina total, INR, PTT y fosfatasa alcalina en al menos dos ocasiones consecutivas, separadas por al menos 1 semana. Los pacientes con pruebas de laboratorio de vacunación contra la hepatitis B (p. ej., anticuerpos positivos) son elegibles.

• Enfermedad hepática activa, por ejemplo, debido a un trastorno hepático autoinmune o colangitis esclerosante.

• Disfunción cardiopulmonar activa significativa (es decir, problemas cardíacos no controlados) según lo indicado por MUGA o ecocardiograma realizado ≤ 60 días antes del registro y/o por la presencia de cualquiera de los siguientes:

  • Historial de NCI CTCAE (Versión 4.0) Grado ≥3 insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (ICC) o criterio de NYHA Clase ≥ II
  • Angina de pecho que requiere medicación antianginosa, arritmia cardíaca grave no controlada con medicación adecuada, anomalía grave de la conducción o enfermedad valvular clínicamente significativa
  • Arritmias no controladas de alto riesgo (es decir, taquicardia auricular con una frecuencia cardíaca > 100 lpm en reposo, arritmia ventricular significativa [taquicardia ventricular] o bloqueo auriculoventricular [AV] de mayor grado [bloqueo AV de segundo grado tipo 2 [Mobitz 2 ] o bloqueo AV de tercer grado]); si se trata de manera adecuada y segura, el paciente puede ser elegible.
  • Síntomas significativos (Grado ≥ 2) relacionados con disfunción ventricular izquierda, arritmia cardíaca o isquemia cardíaca
  • Infarto de miocardio dentro de los 12 meses anteriores al registro
  • Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 180 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg)
  • Evidencia de infarto transmural en el ECG
  • Necesidad de oxigenoterapia
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Recibe actualmente cualquier otro agente en investigación que se consideraría como un tratamiento para la neoplasia primaria.
• Segunda neoplasia maligna concurrente o neoplasia pasada con >30% de riesgo estimado de recaída en los próximos 5 años. EXCEPCIONES: cáncer de piel no melanótico o carcinoma in situ del cuello uterino, además de afecciones premalignas o malignas latentes con una preocupación mínima por la progresión clínica durante el tratamiento, como MGUS o CLL, según la evaluación del proveedor tratante. -NOTA: si hay antecedentes o neoplasias malignas previas, el paciente no debe estar recibiendo tratamiento activo para esta neoplasia maligna.
• Cualquier tratamiento previo con T-DM1 o cualquier terapia con trastuzumab.

• Cualquier quimioterapia neoadyuvante para este cáncer de mama.

  ->90 días de terapia con tamoxifeno, u otra terapia hormonal, como terapia adyuvante para esta neoplasia maligna

• NOTA: Si el paciente ha recibido

• Antecedentes de exposición en cualquier momento a las siguientes dosis acumulativas de antraciclinas:

  • Doxorrubicina o doxorrubicina liposomal >500mg/m2.
  • Epirubicina >900mg/m2.
  • Mitoxantrona >120 mg/m2.
  • Otra antraciclina, o más de una antraciclina utilizada en una dosis acumulada superior al equivalente de doxorrubicina 500 mg/m2.
• Antecedentes de intolerancia (incluidas las reacciones a la infusión de grado 3 o 4) a las proteínas murinas.
• Antecedentes de cáncer de mama invasivo previo ≤5 años.
• NOTA: Historial de DCIS, LCIS está permitido.