ATOP TRIAL: T-DM1 nel carcinoma mammario HER2 positivo

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere una malattia HER2-positiva confermata istologicamente o citologicamente da patologia locale, definita come immunoistochimica (IHC) 3+ o amplificazione mediante FISH (rapporto HER2/CEP17 ≥2 o una media di ≥6 copie del gene HER2 per nucleo) E confermata da Central Rassegna di patologia (Dott. Deborah Dillon al Brigham and Women's Hospital, Boston, MA) prima che la paziente fosse registrata per iniziare la terapia protocollare. Vedere la sezione 3.4. http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/jco.2013.50.9984
• NOTA: i componenti DCIS non devono essere conteggiati nella determinazione dello stato HER2.
• Età ≥60 anni al momento dell'iscrizione allo studio (uomini e donne idonei)
• I partecipanti devono avere un carcinoma mammario in stadio I-III confermato istologicamente o citologicamente con i seguenti criteri soddisfatti:
• Se linfonodo negativo o se lo stato del linfonodo è sconosciuto (perché non è stato valutato), il tumore deve essere >5 mm di qualsiasi sottotipo di recettore ormonale (documentare lo stato ER/PR: se è presente una colorazione ER/PR, ER e PR negativi sono definiti come positivo in
• Se i tumori con linfonodi positivi (N1-N3), T1mi, T1a, T1b, T1c, T2 o T3 sono ammissibili (vedere di seguito per ulteriori dettagli sulla definizione della malattia con linfonodi negativi) Definizione di malattia con linfonodi negativi (quando lo stato del linfonodo è noto) : Se il paziente ha avuto una biopsia del linfonodo sentinella negativa e/o una dissezione ascellare negativa, allora il paziente è determinato come linfonodo negativo. I linfonodi ascellari con singole cellule o cluster tumorali ≤ 0,2 mm da H&E o IHC saranno considerati linfonodi negativi. Qualsiasi linfonodo ascellare con cluster tumorali tra 0,02 e 0,2 cm è considerato una micrometastasi. I pazienti con micrometastasi sono ammissibili anche se il loro tumore lo è
• Saggi di determinazione ER/PR eseguiti con metodi IHC secondo il protocollo standard dell'istituto locale.
• Chemioterapia standard/trastuzumab rifiutato dal paziente OPPURE il paziente è considerato dal medico per qualsiasi motivo non idoneo alla terapia standard (es. il paziente e/o il fornitore scelgono di non perseguire un regime chemioterapico standard basato su trastuzumab a causa di preoccupazioni relative alla tossicità o alla preferenza del fornitore/paziente).
• Per le pazienti con carcinoma mammario bilaterale o multifocale/multicentrico, per l'arruolamento deve essere soddisfatto uno dei seguenti criteri: (1) ciascun tumore soddisfa individualmente i criteri per l'arruolamento (solo UN tumore deve essere sottoposto a conferma centrale per HER2), (2) almeno un tumore soddisfa l'idoneità (per dimensione del tumore/nodi/sottotipo delineati sopra) e gli altri focolai nella mammella ipsilaterale o controlaterale sono anch'essi HER2-positivi ma sono troppo piccoli per l'arruolamento (ad esempio, un paziente è idoneo se un tumore è T2N0 e HER2 -positivo in una mammella, ma la mammella controlaterale ha un tumore T1a HER2+ che non è idoneo da solo, (3) c'è almeno un tumore qualificante di >5 mm ma ci sono altri piccoli focolai di malattia che sono troppo piccoli per test per ER/PR/HER2 e si ritiene che facciano parte dello stesso tumore o di un tumore simile, OPPURE (4) almeno un tumore soddisfa l'idoneità e gli altri focolai nella mammella ipsilaterale o controlaterale sono HER2-negativi e non soddisfano criteri per la chemioterapia adiuvante per fornire r discrezione (ad es. se una paziente ha un tumore HER2-positivo che soddisfa i requisiti di idoneità ma presenta anche un secondo tumore HER2-negativo, piccolo, linfonodo negativo, ER+, di basso grado, è ancora idonea per l'arruolamento). Tuttavia, nel caso specifico in cui un secondo tumore al seno sia in stadio III e HER2-negativo, quella paziente viene esclusa (poiché il secondo tumore è ad alto rischio e probabilmente richiederà una terapia non diretta verso HER2).
• Tutto il tumore rimosso da una mastectomia radicale modificata o da una mastectomia segmentale (lumpecectomy).

• NOTA: la gestione dei linfonodi ascellari spetta al fornitore del trattamento; tuttavia, tutti i margini chirurgici devono essere privi di cancro invasivo o DCIS (cioè nessun tumore sull'inchiostro). Il patologo locale deve documentare i margini di resezione negativi nel referto patologico. Se tutti gli altri margini sono chiari, è consentito un margine posteriore positivo (profondo), a condizione che il chirurgo documenti che l'escissione è stata eseguita fino alla fascia pettorale e che tutto il tumore è stato rimosso. Allo stesso modo, se tutti gli altri margini sono chiari, è consentito un margine anteriore positivo (superficiale; pelle adiacente) a condizione che il chirurgo documenti che tutto il tumore è stato rimosso.

  -≤90 giorni dall'ultimo intervento chirurgico al seno della paziente per questo carcinoma mammario. Nota: nei casi in cui la registrazione avverrà a più di 90 giorni dall'intervento chirurgico ma entro un periodo di tempo accettabile, il paziente può essere idoneo per l'arruolamento con l'approvazione del PI, Rachel Freedman MD, MPH.

• Stato delle prestazioni ECOG (PS) 0-2. Vedi Appendice F.
• Frazione di eiezione al basale ≥50% mediante scansione MUGA o ecocardiogramma eseguito ≤60 giorni prima della registrazione.

• I seguenti valori di laboratorio ottenuti ≤14 giorni prima della registrazione:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/mm3
  • Conta piastrinica ≥100.000/mm3
  • Emoglobina >9,0 g/dL
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN). Se il paziente ha conosciuto la sindrome di Gilbert, la soglia suggerita per il trattamento è una bilirubina totale ≤2,0 x ULN, ma sarà lasciata alla discrezione degli operatori del trattamento.
  • AST e ALT ≤2,5 x ULN, fosfatasi alcalina ≤2,5 x ULN
  • INR
  • PTT
• Aspettativa di vita >5 anni secondo la valutazione del fornitore
• Disposto a impiegare un controllo delle nascite adeguato e appropriato, se applicabile
• NOTA: questo studio è rivolto a pazienti di età pari o superiore a 60 anni e la maggior parte delle pazienti di sesso femminile sarà entrata in menopausa a questo punto; tuttavia, le pazienti non devono rimanere incinte durante questo studio poiché il T-DM1 può colpire il nascituro. Le donne in pre-menopausa devono usare il controllo delle nascite durante questo studio e le donne non devono allattare un bambino durante questo studio. Qualsiasi uomo trattato in questo studio dovrà anche usare la contraccezione se il suo partner è una donna in premenopausa. I pazienti dovrebbero verificare con il proprio medico che tipo di metodi di controllo delle nascite utilizzare e per quanto tempo utilizzarli.
• Test di gravidanza su siero o urina negativo eseguito ≤7 giorni prima della registrazione, solo per donne in età fertile
• NOTA: Nel raro caso in cui una donna che si iscrive allo studio sia in età fertile, è richiesto un test di gravidanza prima dell'iscrizione allo studio.
• In grado di fornire il consenso scritto informato.
• Disposto a tornare all'istituto consenziente per il follow-up a 6 mesi
• Disponibilità a fornire campioni di sangue per scopi di ricerca correlativa obbligatoria.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Evidenza di malattia metastatica.
• I pazienti non richiederanno la stadiazione al basale PET o TC torace, addome, pelvi o scintigrafia ossea per escludere la malattia metastatica prima dell'arruolamento. Eventuali scansioni di staging verranno ordinate a discrezione del fornitore del trattamento. Se viene rilevata una malattia metastatica in qualsiasi studio di stadiazione condotto, i pazienti non saranno idonei per l'arruolamento.
• Tumori localmente avanzati alla diagnosi (T4), inclusi tumori fissi alla parete toracica, peau d'orange, ulcerazioni/noduli cutanei o alterazioni cliniche infiammatorie (diffuso indurimento cutaneo muscoloso con erisipeloide).
• Pazienti con carcinoma mammario controlaterale in stadio III, HER2-negativo (vedere 3.1.6 sopra).
• Epatite B positiva (antigene di superficie e anticorpo dell'epatite B) e/o epatite C (test anticorpale dell'epatite C) come indicato dalle sierologie condotte ≤3 mesi prima della registrazione se i test di funzionalità epatica sono al di fuori del normale intervallo istituzionale.

NOTA: è richiesto un pannello per l'epatite a tutti i partecipanti come parte dello screening. I pazienti con sierologie dell'epatite B o C positive che indicano un'infezione attiva senza malattia attiva nota devono soddisfare i requisiti di idoneità per ALT, AST, bilirubina totale, INR, PTT e fosfatasi alcalina in almeno due occasioni consecutive, separate da almeno 1 settimana. Sono idonei i pazienti con prove di laboratorio di vaccinazione contro l'epatite B (ad es. anticorpi positivi).

• Malattia epatica attiva, ad esempio, dovuta a disordine epatico autoimmune o colangite sclerosante.

• Disfunzione cardiopolmonare significativa e attiva (ad es. problemi cardiaci non controllati) come indicato da MUGA o ecocardiogramma eseguito ≤60 giorni prima della registrazione e/o dalla presenza di uno dei seguenti:

  • Storia di NCI CTCAE (versione 4.0) Grado ≥3 insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF) o criteri NYHA Classe ≥ II
  • Angina pectoris che richiede farmaci antianginosi, grave aritmia cardiaca non controllata da farmaci adeguati, grave anomalia della conduzione o malattia valvolare clinicamente significativa
  • Aritmie non controllate ad alto rischio (cioè tachicardia atriale con una frequenza cardiaca > 100/min a riposo, aritmia ventricolare significativa [tachicardia ventricolare] o blocco atrioventricolare [AV] di grado superiore [blocco AV di secondo grado tipo 2 [Mobitz 2 ] o blocco AV di terzo grado]); se trattato in modo adeguato e sicuro, il paziente può essere idoneo.
  • Sintomi significativi (grado ≥ 2) relativi a disfunzione ventricolare sinistra, aritmia cardiaca o ischemia cardiaca
  • Infarto del miocardio entro 12 mesi prima della registrazione
  • Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica > 180 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg)
  • Evidenza di infarto transmurale all'ECG
  • Obbligo di ossigenoterapia
• - Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto all'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Attualmente sta ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale che sarebbe considerato un trattamento per la neoplasia primaria.
• Seconda neoplasia concomitante o pregressa con rischio stimato di recidiva >30% nei prossimi 5 anni. ECCEZIONI: cancro della pelle non melanotico o carcinoma in situ della cervice in aggiunta a condizioni pre-maligne o maligne latenti con preoccupazione minima per la progressione clinica durante il trattamento come MGUS o CLL, sulla base della valutazione del fornitore del trattamento. -NOTA: se c'è una storia o un precedente tumore maligno, il paziente non deve ricevere un trattamento attivo per questo tumore maligno.
• Qualsiasi precedente trattamento con T-DM1 o qualsiasi terapia con trastuzumab.

• Qualsiasi chemioterapia neoadiuvante per questo cancro al seno.

  ->90 giorni di terapia con tamoxifene, o altra terapia ormonale, per terapia adiuvante per questa neoplasia

• NOTA: se il paziente ha ricevuto

• Storia di esposizione in qualsiasi momento alle seguenti dosi cumulative di antracicline:

  • Doxorubicina o doxorubicina liposomiale >500 mg/m2.
  • Epirubicina >900mg/m2.
  • Mitoxantrone >120 mg/m2.
  • Un'altra antraciclina o più di un'antraciclina utilizzata in una dose cumulativa superiore all'equivalente di doxorubicina 500 mg/m2.
• Anamnesi di intolleranza (incluse reazioni all'infusione di Grado 3 o 4) alle proteine ​​murine.
• Storia di precedente carcinoma mammario invasivo ≤5 anni.
• NOTA: storia di DCIS, LCIS è consentita.