ИССЛЕДОВАНИЕ ATOP: T-DM1 при HER2-положительном раке молочной железы

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденное HER2-положительное заболевание с помощью местной патологии, определяемой как иммуногистохимия (IHC) 3+ или амплификация с помощью FISH (соотношение HER2/CEP17 ≥2 или в среднем ≥6 копий гена HER2 на ядро) И подтверждено Центральным Обзор патологии (Dr. Дебора Диллон из Brigham and Women's Hospital, Бостон, Массачусетс) до того, как пациентка была зарегистрирована для начала терапии по протоколу. См. раздел 3.4. http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/jco.2013.50.9984
• ПРИМЕЧАНИЕ. Компоненты DCIS не следует учитывать при определении статуса HER2.
• Возраст ≥60 лет на момент регистрации в исследовании (подходящие мужчины и женщины)
• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный рак молочной железы I-III стадии со следующими критериями:
• Если узел отрицательный или если статус узла неизвестен (поскольку он не оценивался), опухоль должна быть > 5 мм любого подтипа гормонального рецептора (задокументируйте статус ER / PR: если присутствует некоторое окрашивание ER / PR, ER и PR отрицательный определяется как положительный в
• Если узлы-положительные (N1-N3), опухоли T1mi, T1a, T1b, T1c, T2 или T3 являются подходящими (дополнительную информацию об определении поражения узлов см. ниже) Определение поражения узлов (когда известен статус узла) : Если у пациента была отрицательная биопсия сторожевого узла и/или отрицательная подмышечная диссекция, то пациент считается отрицательным. Подмышечные лимфатические узлы с одиночными клетками или опухолевыми скоплениями ≤ 0,2 мм по результатам H&E или IHC будут считаться лимфатическими отрицательными. Любой подмышечный лимфатический узел со скоплением опухоли от 0,02 до 0,2 см считается микрометастазом. Пациенты с микрометастазами подходят, даже если их опухоль
• Анализы определения ER / PR, выполненные методами IHC в соответствии со стандартным протоколом местного учреждения.
• Пациент отказался от стандартной химиотерапии/трастузумаба ИЛИ пациент по какой-либо причине признан врачом не подходящим для стандартной терапии (т. пациент и/или поставщик отказываются от стандартной схемы химиотерапии на основе трастузумаба из-за опасений, связанных с токсичностью или предпочтениями поставщика/пациента).
• Для пациентов с двусторонним или многоочаговым/мультицентрическим раком молочной железы для включения в исследование должен быть выполнен один из следующих критериев: (1) каждый рак индивидуально соответствует критериям включения (только ОДНА опухоль должна пройти центральное подтверждение на HER2), (2) как минимум одна опухоль соответствует критериям отбора (в соответствии с размером опухоли/узлами/подтипом, указанными выше), а другие очаги в ипсилатеральной или контралатеральной молочной железе также являются HER2-позитивными, но слишком малы для включения в исследование (например, пациент соответствует критериям, если рак T2N0 и HER2). -положительный результат в одной молочной железе, но в контралатеральной молочной железе обнаружен рак T1a HER2+, который не подходит сам по себе, (3) имеется по крайней мере одна подходящая опухоль >5 мм, но есть другие небольшие очаги заболевания, которые слишком малы для тест на ER/PR/HER2 и ощущаются как часть той же опухоли или сходной опухоли, ИЛИ (4) по крайней мере одна опухоль соответствует критериям отбора, а другие очаги в ипсилатеральной или контралатеральной груди являются HER2-отрицательными и не соответствуют критерии для адъювантной химиотерапии r усмотрение (например, если у пациента есть HER2-положительная опухоль, отвечающая требованиям, но также имеется второй, HER2-отрицательный, небольшой, узловой-отрицательный, ER+, рак низкой степени злокачественности, она все еще имеет право на участие). Однако в конкретном случае, когда второй рак молочной железы является стадией III и HER2-отрицательным, этот пациент исключается (поскольку второй рак имеет высокий риск и, вероятно, потребует терапии, не направленной на HER2).
• Вся опухоль удаляется либо модифицированной радикальной мастэктомией, либо сегментарной мастэктомией (лампэктомией).

• ПРИМЕЧАНИЕ. Лечение подмышечных лимфатических узлов зависит от лечащего врача; тем не менее, все хирургические поля должны быть свободны от инвазивного рака или DCIS (т. е. на чернилах не должно быть опухоли). Местный патологоанатом должен задокументировать отрицательные края резекции в отчете о патологии. Если все остальные края четкие, разрешается наличие положительного заднего (глубокого) края при условии, что хирург документально подтверждает, что иссечение было выполнено до грудной фасции и вся опухоль была удалена. Аналогичным образом, если все другие края четкие, положительный передний (поверхностный, примыкающий к коже) край допускается при условии, что хирург документально подтверждает, что вся опухоль была удалена.

  -≤90 дней после последней операции на груди пациентки по поводу этого рака молочной железы. Примечание. В случаях, когда регистрация будет произведена через > 90 дней после операции, но в течение приемлемого периода времени, пациент может иметь право на регистрацию с разрешения PI, Rachel Freedman MD, MPH.

• Состояние производительности ECOG (PS) 0-2. См. Приложение F.
• Исходная фракция выброса ≥50% по данным сканирования MUGA или эхокардиограммы, выполненной за ≤60 дней до регистрации.

• Следующие лабораторные показатели получены ≤14 дней до регистрации:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мм3
  • Количество тромбоцитов ≥100 000/мм3
  • Гемоглобин >9,0 г/дл
  • Общий билирубин ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН). Если у пациента был синдром Жильбера, рекомендуемый порог для лечения — общий билирубин ≤2,0 x ВГН, но это остается на усмотрение лечащего врача.
  • АСТ и АЛТ ≤2,5 х ВГН, щелочная фосфатаза ≤2,5 х ВГН
  • индийская рупия
  • тангента
• Ожидаемая продолжительность жизни > 5 лет по оценке поставщика
• Готовы использовать адекватный и соответствующий контроль над рождаемостью, если это применимо
• ПРИМЕЧАНИЕ. Это исследование предназначено для пациентов в возрасте 60 лет и старше, и у большинства женщин к этому времени наступает менопауза; однако пациенты не должны беременеть во время этого исследования, потому что T-DM1 может повлиять на нерожденного ребенка. Женщины в пременопаузе должны использовать противозачаточные средства во время этого исследования, и женщины не должны кормить ребенка грудью во время этого исследования. Любой мужчина, принимающий участие в этом исследовании, также должен будет использовать противозачаточные средства, если его партнерша — женщина в пременопаузе. Пациенты должны проконсультироваться со своим лечащим врачом о том, какие методы контроля над рождаемостью использовать и как долго их использовать.
• Отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность, сделанный ≤7 дней до регистрации, только для женщин детородного возраста
• ПРИМЕЧАНИЕ. В редких случаях, когда женщина, зачисленная на обучение, обладает детородным потенциалом, перед зачислением в исследование необходимо пройти тест на беременность.
• Возможность предоставить информированное письменное согласие.
• Готов вернуться в согласившееся учреждение для последующего наблюдения через 6 месяцев
• Готовы предоставить образцы крови для обязательных коррелятивных исследований.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Признаки метастатического заболевания.
• Пациентам не потребуется выполнять ПЭТ или КТ грудной клетки, брюшной полости, таза или костей на исходном уровне, чтобы исключить метастатическое заболевание до включения в исследование. Любое промежуточное сканирование будет назначено на усмотрение лечащего врача. Если метастатическое заболевание будет обнаружено в любом из проведенных исследований по определению стадии, пациенты не будут иметь права на регистрацию.
• Местно-распространенные опухоли при постановке диагноза (T4), включая опухоли, фиксированные к грудной стенке, апельсиновую корку, кожные изъязвления/узелки или клинические воспалительные изменения (диффузное мускулистое уплотнение кожи с эризипелоидом).
• Пациенты со стадией III, HER2-отрицательным раком контралатеральной молочной железы (см. 3.1.6). выше).
• Положительный результат на гепатит В (поверхностный антиген и антитела к гепатиту В) и/или гепатит С (тест на антитела к гепатиту С), как указано серологическими исследованиями, проведенными за ≤3 месяца до регистрации, если функциональные тесты печени выходят за пределы нормального установленного диапазона.

ПРИМЕЧАНИЕ. В рамках скрининга всем участникам требуется панель гепатита. Пациенты с положительными серологическими анализами гепатита В или С, указывающими на активную инфекцию без известного активного заболевания, должны соответствовать требованиям приемлемости для АЛТ, АСТ, общего билирубина, МНО, АЧТВ и щелочной фосфатазы по крайней мере в двух случаях подряд с интервалом не менее 1 недели. Пациенты с лабораторными доказательствами вакцинации против гепатита В (например, положительные антитела) имеют право на участие.

• Активное заболевание печени, например, из-за аутоиммунного заболевания печени или склерозирующего холангита.

• Значительная активная сердечно-легочная дисфункция (т. неконтролируемые проблемы с сердцем), на которые указывает MUGA или эхокардиограмма, выполненная ≤60 дней до регистрации, и/или наличие любого из следующего:

  • История NCI CTCAE (версия 4.0) ≥3 степени симптоматическая застойная сердечная недостаточность (CHF) или критерии NYHA Класс ≥ II
  • Стенокардия, требующая антиангинальных препаратов, серьезная сердечная аритмия, не купируемая адекватными лекарствами, тяжелые нарушения проводимости или клинически значимое поражение клапанов
  • Неконтролируемые аритмии высокого риска (например, предсердная тахикардия с частотой сердечных сокращений > 100/мин в покое, выраженная желудочковая аритмия [желудочковая тахикардия] или атриовентрикулярная [АВ]-блокада более высокой степени [АВ-блокада второй степени типа 2 [Mobitz 2 ] или АВ-блокада третьей степени]); при адекватном и безопасном лечении пациент может иметь право на участие.
  • Значительные симптомы (степень ≥ 2), относящиеся к дисфункции левого желудочка, сердечной аритмии или сердечной ишемии
  • Инфаркт миокарда в течение 12 месяцев до постановки на учет
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.)
  • Признаки трансмурального инфаркта на ЭКГ
  • Требования к оксигенотерапии
• Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в данное исследование или существенно помешать надлежащей оценке безопасности и токсичности назначенных схем.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• В настоящее время получает любой другой исследуемый агент, который можно рассматривать как средство для лечения первичного новообразования.
• Параллельное второе злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в прошлом с предполагаемым риском рецидива >30% в течение следующих 5 лет. ИСКЛЮЧЕНИЯ: немеланотический рак кожи или карцинома in situ шейки матки в дополнение к вялотекущим предраковым или злокачественным состояниям с минимальным беспокойством по поводу клинического прогрессирования во время лечения, такого как MGUS или CLL, на основании оценки лечащего врача. -ПРИМЕЧАНИЕ. Если в анамнезе имеется злокачественное новообразование, пациент не должен получать активное лечение по поводу этого злокачественного новообразования.
• Любое предшествующее лечение T-DM1 или любая терапия трастузумабом.

• Любая неоадъювантная химиотерапия при данном раке молочной железы.

  -> 90 дней терапии тамоксифеном или другой гормональной терапии для адъювантной терапии этого злокачественного новообразования

• ПРИМЕЧАНИЕ. Если пациент получил

• История воздействия в любое время следующих кумулятивных доз антрациклинов:

  • Доксорубицин или липосомальный доксорубицин >500 мг/м2.
  • Эпирубицин >900 мг/м2.
  • Митоксантрон >120 мг/м2.
  • Другой антрациклин или более одного антрациклина, используемые в кумулятивной дозе, превышающей эквивалент доксорубицина 500 мг/м2.
• Непереносимость в анамнезе (включая инфузионные реакции 3 или 4 степени) к мышиным белкам.
• История предшествующего инвазивного рака молочной железы ≤5 лет.
• ПРИМЕЧАНИЕ. История DCIS, LCIS разрешена.