ATOP PRÓBA: T-DM1 HER2-pozitív emlőrákban

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek helyi patológiával szövettani vagy citológiailag igazolt HER2-pozitív betegségnek kell lenniük, amelyet immunhisztokémiai (IHC) 3+-ként vagy FISH-amplifikációként határoznak meg (HER2/CEP17 arány ≥2 vagy átlagosan ≥6 HER2 génkópia sejtmagonként), ÉS a Central által megerősítettnek kell lennie. Patológiai Szemle (Dr. Deborah Dillon (Brigham and Women's Hospital, Boston, MA), mielőtt a beteget nyilvántartásba vették a protokollterápia megkezdéséhez. Lásd a 3.4 szakaszt. http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/jco.2013.50.9984
• MEGJEGYZÉS: A DCIS komponenseket nem szabad figyelembe venni a HER2 állapot meghatározásakor.
• Életkor ≥60 év a vizsgálati regisztráció időpontjában (férfiak és nők jogosultak)
• A résztvevőknek szövettani vagy citológiailag igazolt I-III. stádiumú emlőráknak kell lenniük, és teljesülniük kell a következő kritériumoknak:
• Ha csomó-negatív, vagy ha a csomópont állapota ismeretlen (mivel nem értékelték), a daganatnak >5 mm-nek kell lennie bármely hormonreceptor-altípusból (dokumentáljon ER/PR állapotot: ha valamilyen ER/PR festődés van jelen, az ER és PR negatív). mint pozitív benne
• Ha a csomópont-pozitív (N1-N3), T1mi, T1a, T1b, T1c, T2 vagy T3 daganatok alkalmasak (a csomópont-negatív betegség meghatározásával kapcsolatban lásd alább) A csomó-negatív betegség meghatározása (ha a csomópont állapota ismert) : Ha a betegnek negatív őrcsomó-biopsziája és/vagy negatív axilláris disszekciója volt, akkor a páciens csomó-negatív. A H&E vagy az IHC szerint ≤ 0,2 mm-es, egyedi sejtekkel vagy tumorcsoportokkal rendelkező hónaljcsomók csomó-negatívnak minősülnek. Bármely hónaljnyirokcsomó, amelynek daganatcsoportjai 0,02 és 0,2 cm közöttiek, mikrometasztázisnak minősülnek. A mikrometasztázisos betegek akkor is jogosultak, ha daganatuk az
• Az ER/PR meghatározási vizsgálatok IHC módszerekkel a helyi intézmény standard protokollja szerint.
• A páciens által elutasított standard kemoterápia/trastuzumab VAGY a pácienst az orvos bármilyen okból úgy ítéli meg, hogy nem alkalmas standard terápiára (pl. a beteg és/vagy a szolgáltató úgy dönt, hogy nem folytat hagyományos trastuzumab-alapú kemoterápiás kezelést a toxicitással vagy a szolgáltató/beteg preferenciával kapcsolatos aggályok miatt).
• A bilaterális vagy multifokális/multicentrikus emlőrákban szenvedő betegek esetében az alábbi kritériumok egyikének teljesülnie kell a felvételhez: (1) minden rák egyedileg megfelel a felvételi kritériumoknak (csak EGY daganaton kell átesni a HER2 központi megerősítésén), (2) legalább az egyik daganat megfelel a jogosultságnak (a fent vázolt tumorméret/csomópontok/altípus szerint), és az ipszilaterális vagy ellenoldali emlőben lévő többi góc szintén HER2-pozitív, de túl kicsik a felvételhez (pl. egy beteg alkalmas, ha a rák T2N0 és HER2). -pozitív az egyik emlőben, de az ellenoldali emlőben T1a HER2+ rák van, amely önmagában nem alkalmas, (3) legalább egy minősített daganat van >5 mm-nél, de vannak más kis betegséggócok is, amelyek túl kicsik ahhoz, ER/PR/HER2-teszt, és úgy érzik, hogy ugyanannak a daganatnak vagy hasonló daganatnak a részét képezik, VAGY (4) legalább egy daganat megfelel a jogosultságnak, és az ipszilaterális vagy ellenoldali emlőben lévő többi góc HER2-negatív és nem felel meg az adjuváns kemoterápia kritériumai szerint r diszkréció (pl. ha egy beteg HER2-pozitív daganattal rendelkezik, de egy második, HER2-negatív, kisméretű, csomó-negatív, ER+, alacsony fokozatú rák is jelen van, továbbra is jogosult a felvételre). Abban a konkrét esetben azonban, amikor a második emlőrák III. stádiumú és HER2-negatív, az adott beteg kizárásra kerül (mivel a második rák nagy kockázatú, és valószínűleg nem HER2-irányított terápiát igényel).
• Minden daganatot módosított radikális mastectomiával vagy szegmentális mastectomiával (lumpectomiával) távolítottak el.

• MEGJEGYZÉS: A hónalji nyirokcsomók kezelése a kezelő szolgáltató feladata; mindazonáltal minden műtéti szegélynek tisztának kell lennie az invazív ráktól vagy a DCIS-től (azaz nincs daganat a tintán). A helyi patológusnak dokumentálnia kell a reszekció negatív határait a patológiai jelentésben. Ha az összes többi szél tiszta, pozitív hátsó (mély) szegély megengedett, feltéve, hogy a sebész dokumentálja, hogy a kimetszés a mellkasi fasciáig történt, és az összes daganatot eltávolították. Hasonlóképpen, ha az összes többi szegély tiszta, pozitív elülső (felületi; bőrfelületi) szegély megengedett, feltéve, hogy a sebész dokumentálja, hogy minden daganatot eltávolítottak.

  -≤90 nappal a páciens legutóbbi emlőműtététől számítva. Megjegyzés: Azokban az esetekben, amikor a regisztrációra a műtét után több mint 90 nappal kerül sor, de elfogadható időn belül, a beteg jogosult lehet a felvételre a PI, Rachel Freedman MD, MPH jóváhagyásával.

• ECOG teljesítményállapot (PS) 0-2. Lásd az F függeléket.
• Kiindulási ejekciós frakció ≥50% MUGA-vizsgálattal vagy echokardiogrammal, amelyet ≤60 nappal a regisztráció előtt végeztek.

• A következő laboratóriumi értékek a regisztráció előtt ≤14 nappal:

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/mm3
  • Thrombocytaszám ≥100 000/mm3
  • Hemoglobin >9,0 g/dl
  • Összes bilirubin ≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN). Ha a betegnél ismert Gilbert-szindróma, a kezelés javasolt küszöbértéke a teljes bilirubin ≤ 2,0 x ULN, de ez a kezelőorvos mérlegelése szerint történik.
  • AST és ALT ≤ 2,5 x ULN, alkalikus foszfatáz ≤ 2,5 x ULN
  • INR
  • PTT
• A várható élettartam szolgáltató értékelése szerint >5 év
• Ha szükséges, hajlandó megfelelő és megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni
• MEGJEGYZÉS: Ez a vizsgálat 60 éves és idősebb betegekre vonatkozik, és a legtöbb nőbeteg ekkorra már belépett a menopauzába; a betegek azonban nem eshetnek teherbe a vizsgálat alatt, mert a T-DM1 hatással lehet a születendő babára. A menopauza előtti nőknek fogamzásgátlót kell használniuk a vizsgálat során, és a nők nem szoptathatnak csecsemőt a vizsgálat alatt. A vizsgálatban kezelt minden férfinak fogamzásgátlást is alkalmaznia kell, ha partnere premenopauzás nő. A betegeknek konzultálniuk kell egészségügyi szolgáltatójukkal arról, hogy milyen fogamzásgátló módszereket és mennyi ideig kell használniuk.
• Negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt ≤7 nappal a regisztráció előtt, csak fogamzóképes nők számára
• MEGJEGYZÉS: Abban a ritka esetben, amikor egy vizsgálatra jelentkező nő fogamzóképes korban van, terhességi tesztre van szükség a vizsgálatba való beiratkozás előtt.
• Képes tájékozott írásbeli beleegyezést adni.
• 6 hónapos kortól hajlandó visszatérni a beleegyező intézetbe nyomon követés céljából
• Hajlandó vérmintát adni kötelező korrelatív kutatási célokra.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• A metasztatikus betegség bizonyítéka.
• A beiratkozás előtt a betegeknek nincs szükségük PET-re vagy CT-re a mellkasi, hasi, medence- vagy csontvizsgálatra, hogy kizárják a metasztatikus betegséget. Bármilyen szakaszos szkennelést a kezelő belátása szerint rendelnek el. Ha bármely elvégzett stádium-meghatározási vizsgálat során metasztatikus betegséget találnak, a betegek nem jogosultak a felvételre.
• Lokálisan előrehaladott daganatok a diagnóziskor (T4), beleértve a mellkasfalhoz rögzített daganatokat, a narancssárgát, a bőr fekélyeit/csomóit vagy klinikai gyulladásos elváltozásokat (diffúz brawny bőrinduráció erysipeloiddal).
• III. stádiumú, HER2-negatív daganatban szenvedő betegek az ellenoldali mellben (lásd 3.1.6. felett).
• Pozitív Hepatitis B (Hepatitis B felületi antigén és antitest) és/vagy Hepatitis C (Hepatitis C antitest teszt) a regisztráció előtt ≤3 hónappal végzett szerológiai vizsgálatok szerint, ha a májfunkciós tesztek kívül esnek a normál intézményi tartományon.

MEGJEGYZÉS: A szűrés részeként minden résztvevőtől hepatitispanel szükséges. Azoknak a betegeknek, akiknek pozitív hepatitis B vagy C szerológiája aktív fertőzésre utal, ismert aktív betegség nélkül, legalább két egymást követő alkalommal teljesítenie kell az ALT, AST, összbilirubin, INR, PTT és alkalikus foszfatáz alkalmassági követelményeit, legalább 1 hét elteltével. A Hepatitis B elleni védőoltás laboratóriumi bizonyítékaival rendelkező betegek (pl. pozitív antitestek) jogosultak.

• Aktív májbetegség, például autoimmun májbetegség vagy szklerotizáló cholangitis miatt.

• Jelentős, aktív kardiopulmonális diszfunkció (pl. kontrollálatlan szívproblémák), amint azt a regisztráció előtt ≤60 nappal elvégzett MUGA vagy echokardiogram és/vagy a következők bármelyike ​​jelzi:

  • NCI CTCAE anamnézisében (4.0-s verzió) ≥3 fokozatú tüneti pangásos szívelégtelenség (CHF) vagy NYHA kritériumok ≥ II osztály
  • Angina pectoris, amely anginás gyógyszert igényel, súlyos szívritmuszavar, amelyet megfelelő gyógyszeres kezeléssel nem lehet szabályozni, súlyos ingerületvezetési rendellenesség vagy klinikailag jelentős billentyűbetegség
  • Nagy kockázatú, kontrollálatlan aritmiák (azaz pitvari tachycardia 100/percnél nagyobb szívfrekvenciával nyugalomban, jelentős kamrai aritmia [kamrai tachycardia] vagy magasabb fokú atrioventricularis [AV]-blokk [másodfokú AV-blokk, 2-es típusú [Mobitz 2] ] vagy harmadfokú AV-blokk]); megfelelő és biztonságos kezelés esetén a beteg alkalmas lehet.
  • A bal kamrai diszfunkcióval, szívritmuszavarral vagy szív ischaemiával kapcsolatos jelentős tünetek (≥ 2. fokozat)
  • Szívinfarktus a regisztrációt megelőző 12 hónapon belül
  • Nem kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás > 180 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm)
  • Transmurális infarktus bizonyítéka az EKG-n
  • Az oxigénterápia követelményei
• Egyidejű szisztémás betegségek vagy más súlyos egyidejű betegségek, amelyek a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tennék a beteget a vizsgálatba való felvételre, vagy jelentősen befolyásolnák az előírt kezelési rendek biztonságosságának és toxicitásának megfelelő értékelését.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést vagy pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
• Jelenleg bármilyen más vizsgálati szert kap, amely az elsődleges daganat kezelésére alkalmas.
• Egyidejű második rosszindulatú vagy korábbi rosszindulatú daganat a következő 5 évben a visszaesés becsült kockázatával >30%. KIVÉTELEK: A nem melanotikus bőrrák vagy a méhnyak in situ carcinoma a parázsló pre-malignus vagy rosszindulatú állapotok mellett, minimális aggodalommal a kezelés során, mint például az MGUS vagy a CLL, a kezelőorvos értékelése alapján. -MEGJEGYZÉS: Ha a kórelőzményben vagy korábban rosszindulatú daganat szerepel, a beteg nem részesülhet aktív kezelésben a rosszindulatú daganat miatt.
• Bármilyen korábbi kezelés T-DM1-gyel vagy bármilyen trastuzumab-terápia.

• Bármilyen neoadjuváns kemoterápia erre a mellrákra.

  -> 90 napos tamoxifen terápia vagy más hormonterápia e rosszindulatú daganat adjuváns kezelésében

• MEGJEGYZÉS: Ha a beteg kapott

• Az antraciklinek alábbi kumulatív dózisainak a kórtörténete:

  • Doxorubicin vagy liposzómás doxorubicin >500 mg/m2.
  • Epirubicin >900 mg/m2.
  • Mitoxantron >120 mg/m2.
  • Egy másik antraciklin, vagy egynél több antraciklin, amelyet az 500 mg/m2 doxorubicin egyenértékét meghaladó kumulatív dózisban alkalmaznak.
• Az anamnézisben előforduló egérfehérjék intoleranciája (beleértve a 3. vagy 4. fokozatú infúziós reakciókat).
• Korábbi invazív emlőrák kórtörténete ≤5 év.
• MEGJEGYZÉS: A DCIS története, az LCIS megengedett.